7 Medikamentöse Therapie

  Empfehlungsgrundlage

Die Empfehlung basiert auf den Ergebnissen einer themenübergreifenden Suche nach Übersichtsarbeiten einer Vorversion der NVL 28766,24114. Zudem wurden zwei ergänzende Metaanalysen berichtet 258,18059. Bei den hier herangezogenen Übersichtsarbeiten erfolgte der Vergleich von ASS gegen Placebo. Ergänzt wird die grundlegende Evidenz 18082 durch eine systematische Recherche im Jahr 2023 zum Stellenwert von Clopidogrel (bzw. P2Y₁₂-Hemmern) in der Monotherapie 33766,33772,33764,33761,33768,33769,204 sowie durch Informationen zu weiteren Therapieoptionen 33678. Die Leitliniengruppe verweist zudem auf Empfehlung 5-1.

  Evidenzbeschreibung

Eine Metaanalyse (6 RCT, 10 859 Betroffene) fand bei Patient*innen mit Zustand nach Herzinfarkt einen statistisch signifikanten Effekt von ASS auf nicht-tödliche, wiederkehrende Herzinfarkte (Re-Infarkte) (2,2%/Jahr vs. 3,1%/Jahr; RR 0,71 (95% KI 0,60; 0,83); p < 0,001) und auf die kardiovaskuläre Sterblichkeit (3,9%/Jahr vs. 4,5%/Jahr; RR 0,87 (95% KI 0,77; 0,99); p = 0,03), nicht jedoch auf die Häufigkeit von Schlaganfällen 18059. Der Effekt auf die Gesamtsterblichkeit wurde nicht separat für Patient*innen mit Zustand nach Herzinfarkt berichtet. Bei Patient*innen mit Zustand nach Herzinfarkt, Zustand nach Schlaganfall oder Zustand nach transitorischer ischämischer Attacke (TIA) (n = 16 RCT, n = 17 000 Betroffene) wurde die Gesamtsterblichkeit unter ASS um 10%/Jahr reduziert ((95% KI 0,82; 0,99); p = 0,02) 18059.

Bei Patient*innen mit stabiler KHK ohne vorausgegangenen Herzinfarkt bestand in einem Evidenzbericht (2 RCT, 2 368 Betroffene) unter ASS eine signifikante Reduktion nicht-tödlicher Herzinfarkte (1,2% vs. 8%, RR 0,14 (95% KI 0,08; 0,25)): Während einer Nachbeobachtung von etwa fünf Jahren wurden pro 1 000 behandelter Patient*innen 69 Herzinfarkte verhindert 24114. Bezüglich der Gesamtsterblichkeit und der kardiovaskulären Sterblichkeit wurden keine statistisch signifikanten Effekte berichtet 24114.

Hämorrhagische Schlaganfälle und schwere extrakranielle Blutungen waren in den Placebo-kontrollierten Studien bei Patient*innen mit Zustand nach Herzinfarkt sehr selten und unter ASS nicht gehäuft 18059. In der Primärprävention (6 RCT, 95 456 Betroffene) und bei Patient*innen mit Zustand nach Schlaganfall oder TIA (10 RCT, 6 170 Betroffene) wird eine numerisch geringe, statistisch aber signifikant erhöhte Rate an schweren extrakraniellen Blutungen berichtet (Primärprävention: 0,10 vs. 0,07%/Jahr, p < 0,001, Zustand nach TIA/Schlaganfall: 0,25% vs. 0,06%/Jahr, p = 0,01) 18059.

Zur Dosierungsempfehlung siehe auch unter „Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung“.

Als Grundlage der Diskussion wurde zudem eine Nutzenbewertungen herangezogen, welche die Wirksamkeit von Clopidogrel im Vergleich zu ASS bei Patient*innen mit bekannter kardiovaskulärer Krankheit untersucht 18082. Die aufgrund ihrer Größe entscheidende CAPRIE-Studie (n = 19 185 Betroffene, Nachbeobachtung etwa 2 Jahre) verglich Clopidogrel 75 mg mit einer ASS-Dosierung von 325 mg 18082. Blutungskomplikationen traten in beiden Gruppen etwa gleich häufig auf (1,38% vs. 1,55%) 18082. Die Studie fand eine statistisch signifikante Senkung kardiovaskulärer Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus vaskulärer Sterblichkeit, Herzinfarkt und Schlaganfall) mit einer absoluten Risikoreduktion von 0,5% pro Jahr (5,32% vs. 5,83%; RR 0,91 (95% KI 0,835; 0,997); p = 0,043), die v. a. auf einer Reduktion der Herzinfarktrate beruhte 18082. Betroffene mit KHK, zerebrovaskulären Krankheiten und peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) stellten prädefinierte Subgruppen dar – Heterogenitätstests wurden entsprechend durchgeführt 18082. Das IQWiG sieht keinen Zusatznutzen von Clopidogrel bei Betroffenen mit KHK, sofern nicht gleichzeitig eine symptomatische pAVK vorliegt 18082.

Die herangezogenen systematischen Übersichtsarbeiten (SR) zur Fragestellung einer Monotherapie mit P2Y₁₂-Hemmern gegenüber ASS schlossen unterschiedliche Studien ein und präsentieren unterschiedliche Schwerpunkte, u. a. in Bezug auf die Population bzw. die betrachteten Wirkstoffe. Eine Arbeit (2023) betrachtete P2Y₁₂-Hemmer gesamt, wobei nur Studien zu Clopidogrel oder Ticagrelor in der Monotherapie gegenüber ASS bei bestehender kardiovaskulärer arteriosklerotischer Krankheit ermittelt wurden (duale Vortherapie möglich, n = 7 Studien (RCT, n = 24 325 Betroffene, mittleres Alter 64,3 Jahre), mittlere Therapiedauer 557 Tage (IQR 369-734), Zusammenfassung vgl. Tabelle 28, moderate Evidenzsicherheit (+++-), Ergebnisse primär geleitet durch den Endpunkt Herzinfarkt) 33772. Eine weitere Arbeit (2023) fokussierte auf Studien mit einer ostasiatischen Studienpopulation (Clopidogrel vs. ASS Monotherapie nach vollendeter dualer Therapie (1–18 Monate) nach perkutaner Koronarintervention (PCI; DES – "drug-elutig stent"; n = 5 Studien (RCT, 2021 204 sowie vier Beobachtungsstudien (n = 13 850 Betroffene, mittleres Alter 64,1 Jahre), mittlere Nachbeobachtungszeit 12-36 Monate, Zusammenfassung vgl. Tabelle 29, sehr geringe Evidenzsicherheit (+---), Ergebnisse primär geleitet durch den Endpunkt Schlaganfall) 33766. Eine Arbeit (2019) untersuchte Patient*innen mit stabiler koronarer Herzkrankheit (n = 3 Studien (n = 1 RCT sowie n = 2 Beobachtungsstudien (n = 2 544 Clopidogrel, n = 5 497 ASS in der Monotherapie)) 33761 (Ergebnisse nicht statistisch signifikant, Angabe einer nicht ausreichenden Fall- bzw. Teilnehmer*innenzahl sowie fehlender Erhebungen zu bspw. Blutungen; vgl. separate Evidenztabellen 34222). Eine weitere (2020) betrachtete eine P2Y₁₂-Hemmer-Langzeittherapie (gesamt) sowie Patient*innen mit sowohl koronarer als auch zerebrovaskulärer Krankheit sowie peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Sekundärprävention, RCT, n = 9 Studien (n = 42 108 Betroffene, mittleres Alter 59,2 – 66,7 Jahre, Nachbeobachtung 3 Monate bis 3 Jahre, Zusammenfassung Tabelle 30, moderate Evidenzsicherheit (+++-), Ergebnisse primär geleitet durch den Endpunkt Herzinfarkt (NNT 244), konsistent für alle untersuchten P2Y₁₂-Hemmer) 33764.

Die Populationen wiesen häufig ACS (akutes Koronarsyndrom) oder Herzinfarkt oder CCS (chronisches Koronarsyndrom) in der Anamnese auf sowie weitere Komorbidität (z. B. SR 2023 33772: etwa 60% ACS, 60% Bluthochdruck, 60% Hypercholesterinämie, 56% mit vorherigem Herzinfarkt, 54% PCI, 10,6% CABG oder SR 2020 33764: zwischen 14 – 100% mit chronischem Koronarsyndrom, 39 – 90% Bluthochdruck, 36 – 82% Dyslipidämie, 4 – 100% mit vorherigem Herzinfarkt, 4 – 38% mit pAVK).

Ergänzend betrachtet wurde ein Evidenzbericht aus 2019 (n = 1 RCT (n = 9 152 vs. n = 9 1 26 Betroffene)) zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban (2 x 2,5 mg pro Tag) und ASS gegenüber ASS in der Prävention von thromboembolischen Ereignissen bei Betroffenen mit koronarer Herzkrankheit oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) (Zulassung in Europa in 2018; Tabelle 31) 33678. Die eingeschlossene Studie wurde, laut Bericht, auf Grund der Überlegenheit der Intervention vorzeitig beendet – nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten 33678. Der Bericht untersuchte auch einen indirekten Vergleich (Rivaroxaban + ASS vs. Ticagrelor (2 x 60 mg pro Tag) + ASS), wobei eine ergänzende RCT eingeschlossen und nach der Bucher Methode ein indirekter Vergleich berechnet wurde (u. a. kombinierter Endpunkt (Schlaganfall, Herzinfarkt, kardiovaskulärer Tod): HR 0,90 (95% KI 0,75; 1,09); Todesfälle gesamt: HR 0,92 (95% KI 0,74; 1,15); Todesfälle (kardiovaskulär: HR 0,94 (95% KI 0,71; 1,25); Schlaganfall: HR 0,77 (95% KI 0,53; 1,14); Herzinfarkt: HR 1,02 (95% KI 0,79; 1,32); Blutungen („major“) HR 0,73 (95% KI 0,50; 1,07), eingeschränkte Aussagesicherheit) 33678. Es wurden zudem Subgruppenanalysen berichtet; für Betroffene mit pAVK, chronischer Herzinsuffizienz sowie eingeschränkter Nierenfunktion, da diese Komorbiditäten laut Bericht häufig sind bei Patient*innen mit chronischer KHK 33678.

Zu weiteren Quellen vgl. auch separate Evidenztabellen im Leitlinienreport 34222.

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Bei der Behandlung der stabilen KHK ohne vorausgegangenen Herzinfarkt oder koronarer, invasiver Therapie besteht ein Off-Label-Use von ASS (siehe Kapitel 7.1 Hinweis zum Off-Label-Use). Dennoch ist ASS in dieser Indikation seit langem medizinischer Standard. Nach Einschätzung der Autor*innen der Leitlinie überwiegt der Nutzen von ASS deutlich das erhöhte Blutungsrisiko, sowohl bei Patient*innen mit als auch ohne vorausgegangenen Herzinfarkt.

Eine Metaanalyse zusammengefasster Individualdaten aus ausgewählten RCT fand, dass der Effekt von ASS auf kardiovaskuläre Endpunkte gewichtsabhängig ist 28766. Die Dosierung (75–100 mg ASS) war nur in den Patient*innen, die weniger als 70 kg wogen, mit weniger kardiovaskulären Ereignissen verbunden 28766. Die Auswahl der eingeschlossenen Studien ist nicht transparent dargestellt, die Qualität nicht bewertet. Zudem wurde ASS zur Primärprävention oder zur Sekundärprävention nach Schlaganfall eingesetzt 28766. Die Ergebnisse der Studie sind daher nur bedingt übertragbar. Die Leitliniengruppe erachtet die Evidenz als nicht ausreichend, um eine abweichende Dosierung zu empfehlen. In den Placebo-kontrollierten Studien bei Patient*innen mit Zustand nach Herzinfarkt wurde ASS überwiegend in sehr hohen, heute nicht mehr gebräuchlichen Dosierungen gegeben (300–1 500 mg/Tag) 18059. Ein indirekter Vergleich (65 RCT, 60 000 Betroffene) verschiedener ASS-Dosierungen schloss Studien mit einem sehr breiten Spektrum kardiovaskulär erkrankter Patient*innen ein 258. Dabei wurde bei Dosierungen zwischen 75 mg und 1 500 mg kein signifikanter Unterschied in der Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt, Schlaganfall) gefunden 258. Lediglich ASS-Dosierungen < 75 mg wiesen eine niedrigere relative Risikoreduktion auf, die grenzwertige statistische Signifikanz erreichte 258.

Die Bevorzugung von ASS bei Betroffenen mit stabiler KHK ohne entsprechende Komorbidität begründet die Leitliniengruppe durch den als klinisch eher gering eingeschätzten Vorteil von P2Y₁₂-Hemmern in dieser Gruppe der Patient*innen bei gleichzeitiger hoher Relevanz in Bezug auf die Ressourcenverteilung. Die Leitliniengruppe der NVL stimmt mit dem IQWiG-Bericht überein, ASS als Mittel der ersten Wahl bei Patient*innen mit KHK einzusetzen, sofern keine Komorbidität vorliegt, für die Clopidogrel indiziert ist.

Auch die Anwendung von Clopidogrel bei stabiler KHK entspricht dabei einem Off-Label-Use (siehe Kapitel 7.1 Hinweis zum Off-Label-Use). Insbesondere bei komorbider, peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) sieht die Leitliniengruppe gemäß der entsprechenden Leitlinie eine Indikation zu einer Monotherapie mit Clopidogrel. Sie schätzt die Effekte auf klinische Endpunkte als klinisch relevant ein.

Für Patient*innen mit KHK und hohem Risiko für Blutungen beschreibt eine weitere Arbeit eine relative Kontraindikation für Clopidogrel sowie, dass für Patient*innen mit chronischer Magenschleimhautentzündung ASS vermieden und Clopidogrel alternativ eingesetzt wird (v. a. wenn diese induziert ist durch nichtsteroidale Analgetika/Antiphlogistika bzw. Antirheumatika (NSAR)) 33761.

Nach Einschätzung der Leitliniengruppe hat Clopidogrel ein günstigeres Nutzen-Risiko-Verhältnis als Rivaroxaban. Die mögliche Therapieoption mit niedrigdosiertem direkten oralen Antikoagulans (DOAK, z. B. Rivaroxaban 2 x 2,5 mg pro Tag) zusätzlich zu ASS wird für Hochrisikopatient*innen (u. a. Betroffene mit Mehrgefäß-KHK, die entweder älter als 65 Jahre waren oder auf Grund von Begleiterkrankungen ein hohes kardiovaskuläres Risiko hatten) in der Literatur beschrieben. Dabei wurden Betroffene mit hohem Blutungsrisiko ausgeschlossen, ebenso Patient*innen mit hämorrhagischem Schlaganfall und Herzinsuffizienz NYHA III/IV. Die Leitliniengruppe sieht derzeit von einer Empfehlung zu Rivaroxaban ab.

  Empfehlungsgrundlage

Die Empfehlung basiert auf einer Nutzenbewertungen, die einen Wechsel auf Clopidogrel bei Patient*innen mit Zustand nach gastrointestinaler Blutung unter ASS untersuchte 4285. Ergänzend wurden Erkenntnisse aus einer systematischen Recherche der NVL Nicht-spezifischer Kreuzschmerz zur Wirksamkeit von PPI aus 2022 genutzt, wobei für den Hintergrundtext nur einzelne Arbeiten unterstützend herangezogen wurden (Details zur Evidenz vgl. auch separate Evidenztabellen 34222) 32848,34020,34019,32818,32821,32843.

  Evidenzbeschreibung

In der systematischen Recherche der Nutzenbewertung wurde eine relevante RCT identifiziert (n = 320, Nachbeobachtung ein Jahr) 4285. Dieser verglich den Wechsel auf Clopidogrel 75 mg/Tag mit einer Wiederaufnahme der ASS-Therapie bei zusätzlicher Gabe von Omeprazol 40 mg/Tag. Die Clopidogrel-Gruppe erlitt deutlich häufiger eine erneute Blutung aus einem Magengeschwür als die ASS-Omeprazol-Gruppe (8,6% vs. 0,7%, p = 0,001). Das IQWiG verneinte aufgrund dieser Studie einen Zusatznutzen durch die Umstellung auf Clopidogrel, hielt allerdings wegen methodischer Mängel den Vorteil einer kombinierten Therapie mit PPI für nicht gesichert 18082.

Eine weitere systematische Übersichtsarbeit untersuchte die Sicherheit sowie die präventiven Effekte von Protonenpumpenhemmern (PPI) bei Betroffenen (≥ 18 Jahre) unter Therapie mit gering dosierter ASS sowie hohem Risiko für gastrointestinale Blutungen (unabhängig von der Indikation, weiterer medikamentöser Therapie sowie Komorbidität; n = 10 Studien (n = 8 780 Betroffene; Range 61 bis 1 885 Patient*innen pro Gruppe), Studiendauer vier bis 52 Wochen, Dosierung des PPI 10 bis 40 mg pro Tag, n = 5 Studien zur Prävention (PPI vs. Placebo), n = 5 Studien zum Vergleich der Behandlung (PPI vs. Andere, wie Famotidin)) 32818. Unter einem hohen gastrointestinalen Risiko fassten die Autor*innen dabei Betroffene mit bestehenden oder vergangenen Geschwüren/Läsionen im Verdauungstrakt, mit einer Helicobacter pylori Infektion in der Vergangenheit (unabhängig vom Status der Infektion), Betroffene mit einer dualen antithrombozytären Therapie (ASS + Clopidogrel) auf Grund eines akuten Koronarsyndroms sowie Herzinfarkt zusammen; wobei aus vier Studien endoskopische Untersuchungen vor sowie nach der Behandlung berichtet wurden und aus vier Studien ausschließlich Untersuchungen nach der Behandlung 32818. Berichtet wurden bei moderater bis geringer Aussagesicherheit (+++-)/(++--) v. a. Ergebnisse in Bezug auf relevante unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE; PPI vs. Kontrolle (Placebo, Gefarnat, H2-Rezeptorantagonisten): n = 92/2 190 vs. n = 92/2 184; OR = 1,00 (95% KI 0,76; 1,31); n = 4 Studien) bei Betroffenen unter dualer antithrombozytärer Therapie sowie Geschwüre im Magen-Darm-Trakt (PPI vs. Placebo: n = 30/4 045 vs. n = 95/3 248; OR = 0,20 (95% KI 0,13; 0,30); n = 4 Studien) und Blutungen im oberen Verdauungstrakt (PPI vs. Placebo: n = 11/4 140 vs. n = 43/3 334; OR = 0,26 (95% KI 0,14; 0,49); n = 5 Studien) 32818. Ein möglicher Publikationsbias wird berichtet 32818.

Aus allgemeinen Analysen zum Effekt von Protonenpumpenhemmern (PPI) als den Magen-Darm-Trakt schützende Arzneimittel geht hervor, dass diese im Vergleich zu Placebo bei Betroffenen unter Risiko zu weniger endoskopisch erkennbaren Geschwüren (Ulcera; OR 0,20 (95% KI 0,17; 0,23), n = 314/6 541 (5%) vs. n = 937/4 912 (19%); n = 29 Studien), weniger symptomatischen Geschwüren (OR 0,15 (95% KI 0,09; 0,23), n = 28/2 585 (1%) vs. n = 152/2 587 (6%); n = 8 Studien) sowie weniger Blutungen im oberen Verdauungstrakt (Daten nicht gezeigt) beitrugen 32848. Die Gesamtsterblichkeit wurde nicht statistisch signifikant beeinflusst (OR 1,01 (95% KI 0,50; 2,05), n = 37/7 471 (> 1%) vs. n = 31/5 352 (1%); n = 18 Studien) 32848. Die Autor*innen untersuchten auch weitere schützende Wirkstoffe und berichten, dass PPI im Vergleich das Risiko für Blutungen im oberen Verdauungstrakt in höherem Ausmaß senkten (Daten nicht gezeigt) 32848. Anzumerken ist, dass keine spezifischen Analysen für Betroffene mit geringen Dosierungen von ASS durchgeführt wurden. Die Autor*innen weisen auf ein Verzerrungsrisiko in Bezug auf die kleinen Studiengrößen hin und erwähnen eine zum Zeitpunkt der Publikation noch laufende größere Studie mit 17 000 Patient*innen und stabiler kardiovaskulärer Krankheit, in der auch PPI untersucht werden.

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Nach Einschätzung der Leitliniengruppe sind die Hinweise auf einen Vorteil von ASS plus PPI konsistent mit pathophysiologischen Erwägungen. Relevant erscheint die Risikoeinschätzung, wobei unter einem hohen gastrointestinalen Risiko v. a. Betroffene stehen, die bereits ein bestehendes oder vergangenes Geschwür/Läsion des Verdauungstraktes aufweisen, die eine weitere Medikation mit Tendenz zur Erhöhung des Blutungsrisiko erhalten (wie Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) in höherer Dosierung) oder eine Helicobacter pylori Infektion in der Vergangenheit aufweisen (unabhängig vom Status). Auch Betroffene mit einer dualen antithrombozytären Therapie (ASS + Clopidogrel) auf Grund eines akuten Koronarsyndroms sowie Herzinfarkt können ein erhöhtes gastrointestinales Blutungsrisiko aufweisen. Bei der Entscheidung über die Dauer der PPI-Gabe ist es wichtig, die unerwünschten Wirkungen einer Langzeittherapie gegenüber dem individuellen Risiko der Betroffenen für ein erneutes Geschwür des Magen-Darm-Traktes abzuwägen. Zudem sieht die Leitliniengruppe eine Steigerung der Lebensqualität durch die symptomatische Therapie mit PPI als relevant für die Betroffenen an.

Sicherheitsparameter: Zu den unerwünschten Wirkungen in der Langzeittherapie mit PPI hebt die Leitliniengruppe ein potenzielles Frakturrisiko von 0,1–0,5% pro Patient*in/Jahr hervor (u. a. durch eine schlechtere Aufnahme von Calcium oder Vitamin B12), wobei dieses Risiko aus Beobachtungsstudie hervorgeht, bei denen Limitationen entsprechend zu beachten sind (geringe bis sehr geringe Evidenzqualität) 32821. Dies ist bei Risikopatient*innen, die insgesamt ein erhöhtes Frakturrisiko haben (z. B. hohes Alter, Osteoporose) besonders relevant. Insgesamt schätzt die Leitliniengruppe Komplikationen unter PPI als selten ein.

  Weiterführende Informationen: Kontext zu Versorgungsdaten

Eine systematische Übersichtsarbeit zu Beobachtungsstudien im Versorgungskontext (n = 39 Studien; n = 16 Kohortenstudien sowie n = 23 (in Korten eingebettete) Fall-Kontrollstudien; aus Europa (n = 23) und den USA (n = 9); Anwendungsdauer von ASS 1 Monat bis über 20 Jahre, berichtete Nachbeobachtung 3 bis 14 Jahre) berichtet über eine Inzidenz von 0,5 bis 3,6 Fällen pro 1 000 Personenjahre für Blutungen im Verdauungstrakt unter der Therapie mit geringen Dosen von ASS; eine ähnliche Inzidenz, die auch aus RCT hervorgeht (bei 0,5 pro 1 000 Personenjahren laut dieser Arbeit) 34020. Als relatives Risiko (RR) für Blutungen im Margen-Darm-Trakt wird ein Gesamt-Effektschätzer von 1,4 (95% KI 1,2; 1,7) über acht Studien angegeben, bei signifikanter Heterogenität (sehr geringe Aussagesicherheit (+---)) – RR 1,7 (95% KI 1,2; 2,5) für Fall-Kontrollstudien (n = 3) sowie RR 1,3 (95% KI 1,0; 1,7) für Kohortenstudien (n = 5) 34020. Für das spezifische Risiko von Blutungen im oberen Verdauungstrakt (UGIB) wurden 24 Studien berichtet (RR 2,3 (95% KI 2,0; 2,6); RR-Range 1,2 bis 4,5; sehr geringe Aussagesicherheit (+---)); wobei aus einer Studie hervorgeht, dass Betroffene in der Primärprävention ein größeres relatives Risiko aufwiesen als Betroffene, die ASS in der Sekundärprävention einnahmen (adjustiertes RR (95% KI) 1,90 (1,59; 2,26) vs. 1,40 (1,14; 1,72); n = 1 Studie) 34020. Das absolute Risiko für UGIB zu Studienbeginn wird dabei insgesamt für Betroffene in der Sekundärprävention als höher angegeben (ältere Betroffene, häufiger mit Ulzera in der Historie oder Begleitmedikation) 34020. Weder für die Dosierung von (niedrig-dosiertem) ASS, noch für die Therapiedauer werden konsistente Effekte in Bezug auf das relative Risiko für Blutungen im oberen Verdauungstrakt beschrieben 34020. Innerhalb der ersten zwei Monate der Therapie mit gering-dosiertem ASS wird ein erhöhtes Risiko für UGIB beschrieben, dass mit der Therapiedauer sinkt (n = 2 Studien) 34020. Als Einflussfaktoren auf das Blutungsrisiko werden das Alter, eine Infektion mit Helicobacter pylori, weitere Therapie mit anderen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) oder anderen Wirkstoffen (wie selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI)) angegeben 34020. Nur in wenigen Studien wurde die Einnahme von Protonenpumpenhemmern (PPI) berichtet (n = 6), wobei die angegebenen Assoziationen/Tendenzen unsicher sind (Limitation; Daten nicht gezeigt) 34020.

  Empfehlungsgrundlage

Als Grundlage für diese Empfehlung wurde in einer Vorauflage der NVL eine selektiv recherchierte Studie herangezogen 19746. Aus der themenübergreifenden Recherche für die Neuauflage der NVL wurde zudem keine Evidenz identifiziert, die dieser Empfehlung widerspricht.

  Evidenzbeschreibung

Die WARIS-II-Studie (n = 3 630, Nachbeobachtung vier Jahre) verglich eine Warfarin-Monotherapie mit der Kombinationstherapie aus Warfarin und ASS 75 mg 19746. In der Kontroll- und Interventionsgruppe wurden unterschiedliche Ziel-Werte zur Gerinnungsdauer des Blutes (INR) angestrebt. Im Durchschnitt lag der Zielwert (INR) bei der Kombination aus Warfarin und ASS bei 2,2; bei der Monotherapie mit Warfarin dagegen bei 2,8 19746. Die kardiovaskuläre Ereignisrate unterschied sich in beiden Gruppen nicht statistisch signifikant (primärer Endpunkt aus Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt und ischämischem Schlaganfall: 16,7% vs. 15,0%, RR 0,87 (95% KI 0,71; 1,08); p = 0,20) 19746. Eingeschlossen waren ausschließlich Patient*innen mit akutem Herzinfarkt 19746.

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Wenn eine Therapieintensivierung bei Hochrisiko-Patient*innen keinen Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse aufweist, so ist laut Leitliniengruppe auch kein Vorteil bei Patient*innen mit stabiler KHK anzunehmen. Nach Einschätzung der Autor*innen kann deshalb eine Extrapolation der Studienergebnisse auf Patient*innen mit stabiler KHK erfolgen. Da selbst in dieser Hochrisikopopulation kein Vorteil einer zusätzlichen Thrombozytenaggregationshemmung gesehen wird, scheint ein solcher Vorteil nach Einschätzung der Leitliniengruppe bei Patient*innen ohne vorausgegangenen Herzinfarkt noch unwahrscheinlicher. Eine duale Therapie geht mit einem höheren Risiko für unerwünschte Wirkungen und erhöhtem Ressourceneinsatz einher, die bei fehlendem Vorteil nicht gerechtfertigt sind.

  Empfehlungsgrundlage

Zu Clopidogrel bzw. Ticlopidin wurden systematische Übersichtsarbeiten identifiziert 27129,2,33858. In einer systematischen Recherche nach RCT (Prasugrel oder Ticagrelor vs. Clopidogrel bei Patient*innen mit Zustand nach elektiver perkutaner Koronarintervention (PCI)) wurden kein RCT zu Tricagrelor und drei RCT zu Prasugrel ermittelt 1,27131,27130.

Ergänzend wurde in 2023 zur Fragestellung der Therapiedauer einer dualen, antithrombozytären Therapie nach invasiven Verfahren eine Aktualisierungsrecherche (basierend auf u. a. 33752,33753) durchgeführt – ermittelt wurde u. a. eine hier berichtete systematische Übersichtsarbeit (inklusive Protokoll) 33840,33839 sowie zwei weitere Arbeiten 33806,33807; siehe unter Weiterführende Information: Evidenzbeschreibung zur Therapiedauer (DAPT). Weitere Quellen sind dem Leitlinienreport zu entnehmen (n = 10 Einschlüsse gesamt zur Diskussion) 34222. Eingeschlossene Kohortenstudien dienen v. a. der Charakterisierung der Patient*innen, ergänzende Quellen der weiteren Information 33677,33771; siehe auch: Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung sowie Weiterführende Information: Kontext zu Verordnungsdaten.

  Evidenzbeschreibung

Der Vorteil einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung bei Zustand nach Einsatz einer Gefäßstütze (Stentimplantation) wurde ursprünglich in Studien mit Ticlopidin untersucht. Eine Übersichtsarbeit (n = 4 RCT, n = 2 436 Patient*innen) wies eine um 50% reduzierte Rate an nicht-tödlichen Herzinfarkten aus, im Vergleich zur oralen Antikoagulation (RR 0,50 (95% KI 0,3; 0,83)) und eine um ca. zwei Drittel reduzierte Blutungshäufigkeit unter Ticlopidin (RR 0,36 (95% KI 0,14; 1,02)), aber keinen Effekt auf die Gesamtsterblichkeit 27129. Unerwünschte hämatologische Wirkungen (Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie) traten unter Ticlopidin selten, jedoch signifikant gehäuft auf (10/1223 vs. 1/1213, RR 5 (95% KI 1,08; 23,07)) 27129. In den eingeschlossenen Studien lag der Anteil an Patient*innen mit elektiver perkutanen Koronarintervention (PCI) zwischen 30 und 50% 27129. Eine Subgruppenanalyse für Patient*innen mit elektiver PCI konnte nicht durchgeführt werden 27129.

Drei auf Sicherheitsbedenken angelegte RCT verglichen Clopidogrel mit Ticlopidin nach PCI (insgesamt 2 736 Betroffene, duale Thrombozytenaggregationshemmung für 2 oder 4 Wochen) 1,27131,27130. Eine Subgruppenanalyse für Patient*innen mit elektiver PCI (50% der Betroffenen) wurde nicht durchgeführt 1,27131,27130. Alle Patient*innen erhielten Stents aus einfachem Metall (BMS) 1,27131,27130. Die kardiovaskuläre Ereignisrate war insgesamt gering (72/2736 = 2,6%) und unterschied sich in keiner der drei RCT statistisch signifikant 1,27131,27130. Eine Metaanalyse dieser drei RCT berichtet eine statistisch nicht-signifikante Senkung der Gesamtsterblichkeit unter Clopidogrel (OR 0,47 (95% KI 0,17; 1,30)) 2.

Schwere Blutungen und Komplikationen an der Punktionsstelle waren in allen drei RCT in beiden Gruppen gleich häufig 1,27131,27130. Die Therapie mit Ticlopidin wurde jedoch mehr als doppelt so häufig wie Clopidogrel auf Grund unerwünschter Wirkungen abgebrochen, v. a. wegen allergischer Hautreaktionen und gastrointestinaler Nebenwirkungen (8,2% vs. 3,5% 1, 5,8% vs. 2,0% 27130, 1,6% vs. 3,6% 27131). Thrombozytopenien und Neutropenien traten insgesamt sehr selten auf 1,27131,27130.

In einer Phase-2-Studie (n = 904, 60% mit elektiver PCI, Nachbeobachtung 30 Tage) wurde Prasugrel in verschiedenen Dosierungen untersucht 26907. Eine weitere Studie (n = 423, Nachbeobachtung 6 Monate) prüfte den Wechsel auf Prasugrel bei Patient*innen, die nach elektiver PCI unter Clopidogrel eine erhöhte Plättchenreaktivität zeigten (PRU > 208 im VerifyNow-Test) 26906. Sie wurde wegen einer zu geringen Ereignisrate abgebrochen 26906. Eine ergänzende Studie (n = 742, Nachbeobachtung 24–48 Wochen) verglich bei japanischen Patient*innen mit geplanter elektiver PCI eine reduzierte Dosis von Prasugrel mit einer Standarddosis von Clopidogrel 26903. Alle drei Studien waren unzureichend gepowert, um die Nicht-Unterlegenheit oder Überlegenheit von Prasugrel bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse auszuweisen. Schwere Blutungen („TIMI-major-bleeding“) traten in ähnlicher Häufigkeit auf, wobei alle RCT nur Blutungen berücksichtigen, die nicht mit einer aortokoronaren Bypass-Operation (CABG) in Verbindung standen 26907,26906,26903.

Zur Kombinationstherapie von Clopidogrel mit ASS gegenüber ASS allein oder Placebo bei Betroffenen mit Herzkrankheit, ischämischer zerebrovaskulärer Krankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder hohem Risiko für Gefäß(verschluss)krankheiten berichtet eine systematische Übersichtsarbeit aus 2017 (n = 15 Studien (n = 33 970 Betroffene), die Möglichkeit für einen Publikationsbias wird angegeben; ASS in Dosierungen von 70 bis 325 mg; mittlere Beobachtungsdauer von sechs Wochen bis 3,4 Jahren (Range 0; 8,2 Jahre)) 33858. Die Arbeit schlussfolgert, dass die Anwendung von Clopidogrel, kombiniert mit ASS bei Menschen mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Krankheit sowie Betroffene mit bekannter kardiovaskulärer Krankheit (mit oder ohne Stent) das Risiko reduziert für Herzinfarkte (Prävention von 13 von 1 000 Betroffenen) sowie für ischämische Schlaganfälle (Prävention von 23 von 1 000 Betroffenen), bei einem erhöhten Blutungsrisiko im Vergleich zu ASS allein (moderate Evidenzqualität, Tabelle 32) 33858.

Zur Therapiedauer siehe auch Weiterführende Information: Evidenzbeschreibung zur Therapiedauer (DAPT).

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor sind für die Behandlung nach elektiver perkutaner Koronarintervention (PCI) nicht zugelassen. Die Anwendung von Clopidogrel nach elektiver PCI entspricht deshalb einem Off-Label-Use (siehe Kapitel 7.1). Dennoch ist Clopidogrel in dieser Indikation seit langem medizinischer Standard. Die Empfehlung zur Anwendung von Clopidogrel stützt sich auf einen indirekten Vergleich: Nach Einschätzung der Autor*innen ist erstens der Nutzen einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit Ticlopidin gegenüber einer oralen Antikoagulation ausreichend gut belegt 27129 und zweitens auch die mindestens gleichwertige Effektivität bei besserer Verträglichkeit von Clopidogrel gegenüber Ticlopidin 1,27131,27130. Zudem wird aus den allgemeinen Daten zu Menschen mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Krankheit sowie Betroffenen mit bekannter kardiovaskulärer Krankheit (mit oder ohne Stent) eine Senkung des Risikos für Herzinfarkte (Prävention von 13 von 1 000 Betroffenen) sowie für ischämische Schlaganfälle (Prävention von 23 von 1 000 Betroffenen) sichtbar, bei einem leicht erhöhten Blutungsrisiko im Vergleich zu ASS allein (Tabelle 32) 33858.

Ergänzend gibt ein Rapid Report aus dem Jahr 2023 Informationen zur Frage der vergleichenden Nutzenbewertung von Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor, jeweils in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) im Anwendungsgebiet «Prasugrel-haltiger Arzneimittel, also zur Prävention arterothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patient*innen mit akutem Koronarsyndrom (ACS) mit primärer oder verzögerter perkutaner Koronarintervention (PCI) hinsichtlich patient*innenrelevanter Endpunkte» 33677. Der Bericht bezieht sich einleitend auf bereits in der Vergangenheit erstellte Berichte aus 2009 und 2011, in denen die Bewertung des Nutzens und Schadens von Clopidogrel, Prasugrel sowie Ticagrelor, jeweils in Kombination mit ASS, erfolgte (Ergebnisse hier nicht gezeigt) 33677. Das IQWIG beschreibt, dass insgesamt, insbesondere im Anwendungsgebiet von Prasugrel, also beim ACS nach primärer oder verzögerter PCI, keine Aussagen darüber getroffen werden können, welcher P2Y₁₂-Inhibitor (in Kombination mit ASS) primär zur Behandlung dieser Patient*innen eingesetzt werden sollte, weshalb eine potenzielle Netzwerkmetaanalyse (NMA) angestrebt wurde, im Anwendungsgebiet von Prasugrel 33677. Dafür identifizierte das IQWIG insgesamt keine geeignete systematische Übersichtsarbeit sowie 11 relevante Studien 33677. Auf Grund unvollständiger Daten wurden Anfragen zu den vier herstellergesponsorten Studien sowie für eine prüferinitiierte Studie gestellt, wobei einige der angeforderten Daten, welche für eine Auswertung von Relevanz waren, nicht übermittelt werden konnten 33677. Daher war laut dem Bericht eine potenzielle NMA nicht möglich 33677.

Auch wenn keine spezifischen Auswertungen für Patient*innen mit elektiver PCI durchgeführt wurden, erachten die Autor*innen der Leitlinie die Studienergebnisse als übertragbar. Prasugrel oder Ticagrelor werden bei stabiler KHK allein nicht empfohlen, da keine Studien bekannt sind, die bei elektiver PCI eine Überlegenheit gegenüber Clopidogrel ausweist.

Zur Frage, wie lange die duale Thrombozytenaggregation durchgeführt werden soll, diskutiert die Leitliniengruppe die ermittelte Evidenz, insbesondere auf die Population bzw. Risikokonstellation (s. auch Weiterführende Information: Evidenzbeschreibung zur Therapiedauer (DAPT)). Das Risiko für ein wiederholtes Ereignis (Rezidiv) nach akutem Koronarsyndrom (ACS) ist im ersten Jahr sehr hoch (bei etwa 9 bis 10%), wobei in den ersten drei Monaten nach ACS erfahrungsgemäß die meisten Rezidive auftreten 33677. Eine Arbeit zu internationalen Leitlinienempfehlungen berichtet, dass sowohl die kanadischen, die amerikanischen und die europäischen Leitlinien eine sechsmonatige Dauer der dualen, antithrombozytären Therapie (DAPT) für die meisten Patient*innen empfehlen (basierend auf Nichtunterlegenheitsstudien), wobei eine Verlängerung auf ein Jahr bei hohem thrombotischen Risiko angegeben wird (hohe Qualität der Evidenz) 33807. Auch eine PCI mit komplexer Technik wird als Kriterium für eine länger als sechs Monate dauernde DAPT angeführt (von den kanadischen sowie europäischen Leitlinien), da dies als Effektmodifizierer/Einflussfaktor ermittelt wurde 33807. Die Leitliniengruppe sieht als Standardtherapiedauer daher eine sechsmonatige DAPT und verweist bei Umständen, unter denen eine verkürzte oder verlängerte DAPT möglich erscheint auf die ergänzend ermittelte Literatur (33806 Betroffene mit hohem Blutungsrisiko, die eine PCI erhalten (vgl. Originalpublikation), 33840,33839 Betroffene mit hohem ischämischen Risiko, nach einer PCI (vgl. Originalpublikation)) beziehungsweise internationale Leitlinienempfehlungen.

 Weiterführende Informationen: Evidenzbeschreibung zur Therapiedauer (DAPT)

Tabelle 18 fasst die Hinweise aus der Literatur sowie der Leitliniengruppenarbeit zur Standardtherapiedauer einer kombinierten Therapie aus oraler Antikoagulation und Thrombozytenaggregationshemmung als duale oder Tripeltherapie zusammen. Details zur Evidenz sind dem nachfolgenden Hintergrundtext zu entnehmen.

Tabelle 18: Therapiedauer der dualen Therapie mit zwei Thrombozytenaggregationshemmern

Die zwei systematischen Übersichtsarbeiten schlossen unterschiedliche Studien ein und präsentieren unterschiedliche Schwerpunkte, u. a. in Bezug auf die Population. Die jüngste der eingeschlossenen systematischen Übersichtsarbeiten aus 2023 33806 (n = 11 Studien (n = 9 006 Betroffene, mittleres Alter 70–80 Jahre, 40% weiblich)) schlussfolgerte, dass für Patient*innen mit hohem Blutungsrisiko, die eine PCI erhalten (Grunderkrankung: ACS oder CCS), ein verkürztes Therapieregime nach PCI mit einer dualen Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern von 1 bis 3 Monaten, gefolgt von einer Monotherapie mit einem Thrombozytenaggregationshemmer (Zusammenfassung in Tabelle 33, moderate Evidenzsicherheit (+++-)), mit einem geringeren Blutungsrisiko sowie Vorteilen in Bezug auf die kardiovaskuläre Sterblichkeit verbunden ist; wobei die Wahl des Thrombozytenaggregationshemmers sowie die Charakteristika der Patient*innen dabei Einfluss auf die Dauer (1–3 Monate) haben können 33806.

Ergänzend untersuchte eine weitere Arbeit aus 2019 33840,33839 (n = 7 RCT, + eine ergänzende Studie zu Ticagrelor, die im Anhang beschrieben wurde) eine verlängerte duale Therapie (> 12 Monate) nach PCI mit der klinischen Begründung, dass die Entwicklung von Stentthrombosen und wiederkehrenden ischämischen Ereignissen mit einer längeren Therapiedauer reduziert werden könnten. Bei moderater Evidenzsicherheit (+++-) wurden diese Vorteile einer verlängerten DAPT (> 12 Monate) in Bezug auf Herzinfarkte und Stentthrombosen beschrieben, bei einem erhöhten Blutungsrisiko (Zusammenfassung in Tabelle 34) – als Dosierung beschrieben wurden für das erste Jahr nach PCI: ASS 100 mg, Clopidogrel 75 mg, Prasugrel 10 mg, Ticagrelor 90 mg; für die verlängerte DAPT (> 12 Monate): ASS 100 mg, Clopidogrel 75 mg, Prasugrel 10 mg, Ticagrelor 60 mg; mit dem ergänzenden Hinweis, dass die Therapiedauer auch von den Charakteristika der Patient*innen abhängen und mit diesen gemeinsam entschieden wurden 33840,33839.

Internationale Leitlinien empfehlen bei Patient*innen mit hohem Blutungsrisiko eine mögliche Reduktion der DAPT auf drei Monate, wobei die europäische Leitlinie auch eine Dauer von einem Monat empfiehlt, wenn Sicherheitsbedenken bestehen (basierend auf zwei RCT ohne Vergleich der Dauer) 33807. Eine 12monatige DAPT wird international für Patient*innen mit ACS unter PCI empfohlen, die bei hohem Blutungsrisiko auf sechs Monate verkürzt werden kann (explorative Annahmen aus RCT mit gemischter Population) 33807. Eine DAPT > 12 Monate wird für ausgewählte Patient*innen mit geringerem Blutungsrisiko als thrombotischem Risiko empfohlen (von der kanadischen Organisation (CCS) bis drei Jahre, von der europäischen Organisation (ESC) > 12 Monate) 33807. Nach 12 Monaten wird in der kanadischen Leitlinie Ticagrelor 60 mg zweimal täglich oder Clopidogrel 75 mg täglich bevorzugt (n = 2 RCT), bei vorangegangenem Herzinfarkt von der europäischen Leitlinie zudem Ticagrelor (60 mg, 2 x täglich) oder Prasugrel (n = 1 RCT, n = 1 MA) 33807. Die Leitlinien stimmen darin überein, dass die individuellen Entscheidungen auf dem Abwägen des Blutungsrisikos gegenüber der Risikoreduktion für thromboembolische Ereignisse getroffen werden sollen (Risikofaktoren, Vorhersagemodelle, Risikoscores, wenn validiert) 33807.

 Weiterführende Informationen: Kontext zu Versorgungsdaten

Eine Datenbankenanalyse (Kaiser Permanente Northern California, KPNC, 2012–2018) untersuchte die Effektivität und Sicherheit der neueren P2Y₁₂-Hemmer gegenüber Clopidogrel in der Versorgung von Patient*innen mit akutem Koronarsyndrom (ACS) behandelt mit einer PCI (primär Tod, Krankenhausaufenthalte auf Grund eines Herzinfarkts, Schlaganfalls oder Blutungsereignissen, sekundär auch die Adhärenz (nach 1 Jahr: PDC > 80% bei rund 79% - 83% der Betroffenen), Persistenz (nach 1 Jahr bei rund 68% - 74%) sowie Therapiewechsel – Switch (13–19% der Betroffenen mit Ticagrelor oder Prasugrel wechselten im ersten Jahr zu Clopidogrel)); wobei Propensity Score Matching angewandt wurde (vgl. separate Evidenztabellen) 33771. Eingeschlossen wurden 15 479 Patient*innen (mittleres Alter 66,3 Jahre, rund 28% weiblich) – 93% (n = 14 408) erhielten Clopidogrel, 3,6% (n = 570) Ticagrelor (FDA Zulassung in 2011) und 3,2% (n = 501) Prasugrel 33771.

Es wird angegeben, dass die Betroffenen mit Clopidogrel durchschnittlich älter waren als die Patient*innen unter Ticagrelor oder Prasugrel (66,5 vs. 61,3 vs. 58,1 Jahre), ein höherer Anteil weiblichen Geschlechts (28,0% vs. 22,9% vs. 19,4%), signifikant häufiger kardiovaskuläre Krankheiten in der Anamnese aufwiesen sowie mehr Komorbiditäten (wie Bluthochdruck (75,2% vs. 63,0% vs. 64,1%) oder chronische Nierenkrankheit (25,2% vs. 15,1% vs. 14,8%)) – p-Wert für alle < 0,05 33771. Die Autor*innen ermittelten zudem einen validierten Risikoscore zur Vorhersage des Blutungsrisikos nach Stenteinsatz (mittlerer Precise DAPT Score: Clopidogrel 27,7 (SD ± 19,3); Ticagrelor 18,4 (SD ± 13,6), p < 0,001; Prasugrel 18,7 (SD ± 16,1), p < 0,001) 33771.

Der neue Einsatz von Clopidogrel nach PCI sank von insgesamt 94,7% in 2012 auf 88,2% in 2018, der Gebrauch von Ticagrelor stieg von 0% auf 10,2%, der von Prasugrel sank von 5,3% auf 1,5% (p < 0,001) 33771. Als Komedikation nach PCI erhielten die Patient*innen ACE-Hemmer (unter Clopidogrel n = 8 872 (61,6%); Ticagrelor n = 406 (71,5%), p < 0,001; Prasugrel n = 351 (70,1%), p < 0,001); ARB (unter Clopidogrel n = 3 680 (25,5%); Ticagrelor n = 139 (24,5%), p = 0,57; Prasugrel n = 101 (20,2%), p = 0,01), orale Antikoagulantien (unter Clopidogrel n = 1 541 (10,7%); Ticagrelor n = 22 (3,9%), p < 0,001; Prasugrel n = 30 (6,0%), p < 0,001), Betablocker (unter Clopidogrel n = 13 532 (93,9%); Ticagrelor n = 542 (95,4%), p = 0,14; Prasugrel n = 477 (95,2%), p = 0,24) sowie Statine (unter Clopidogrel n = 13 983 (97,1%); Ticagrelor n = 557 (98,1%), p = 0,16; Prasugrel n = 490 (97,8%), p = 0,33) 33771. Als Limitationen der Beobachtungsstudie sind nicht gemessene Störfaktoren («unmeasured confounding»), die große Fallzahl in der Gruppe unter Clopidogrel gegenüber Ticagrelor oder Prasugrel (statistische Power) sowie der nicht in den Daten verfügbare Einsatz von ASS anzuführen 33771.

  Empfehlungsgrundlage

Die Empfehlung basiert auf einer systematischen Recherche nach Metaanalysen und RCT aus dem Jahr 2018, die bei Patient*innen mit Zustand nach PCI eine duale Therapie (orale Antikoagulation plus ein Thrombozytenaggregationshemmer) mit einer Tripel-Therapie (orale Antikoagulation plus zwei Thrombozytenaggregationshemmer) verglichen. Dabei wurden drei unverblindete RCT 27694,27699,27697 und eine Metaanalyse 27693 identifiziert. Weitere Studien zu den Wirkstoffen Apixaban und Edoxaban wurden erwartet. Unter Empfehlung 7-2 ergänzt ein Evidenzbericht zu Rivaroxaban in Kombination mit ASS aus dem Jahr 2019 die Information 33678.

Zur Fragestellung der Dosierung und Therapiedauer einer kombinierten Therapie bei Indikation zur oralen Antikoagulation (duale (DT) oder Tripeltherapie (TT)) wurde zudem in 2023 eine systematische Aktualisierungsrecherche durchgeführt, wobei hier sechs Arbeiten berichtet werden 33807,33813,33815,33820,1510,33825; siehe unter Weiterführende Information: Evidenzbeschreibung zur Therapiedauer (DT, TT) sowie Weiterführende Information: Betroffene mit Vorhofflimmern und PCI. Weitere Quellen sind dem Leitlinienreport zu entnehmen (n = 17 Einschlüsse gesamt zur Diskussion) 34222.

  Evidenzbeschreibung

Die Metaanalyse schloss neun Kohortenstudien (5 288 Patient*innen) und zwei RCT (WOEST und PIONEER AF-PCI) ein 27693. Die RE-DUAL-PCI-Studie (siehe unten) wurde außerhalb des Suchzeitraums der Metaanalyse publiziert. Die eingeschlossenen Kohortenstudien wurden als methodisch hochwertig bewertet. Schwere Blutungen traten unter einer Tripel-Therapie deutlich häufiger auf (RR 1,54 (95% KI 1,20; 1,98)), während kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der Gesamtsterblichkeit (RR 0,98 (95% KI 0,68; 1,43)) oder der Herzinfarktrate (RR 0,85 (95% KI 0,67; 1,09)) berichtet wurde 27693.

In den drei RCT erhielt die Kontrollgruppe eine Tripel-Therapie aus einem Vitamin-K-Antagonisten, einem P2Y₁₂-Inhibitor und ASS, während die Interventionsgruppe eine duale Therapie aus oraler Antikoagulation und P2Y₁₂-Inhibitor erhielt 27694,27699,27697. Es wurde im Jahr 2018 somit keine RCT identifiziert, welche die Kombination aus oraler Antikoagulation plus ASS untersuchte. Ein ergänzender Evidenzbericht aus dem Jahr 2019 (n = 1 RCT (n = 9 152 vs. n = 9 1 26 Betroffene)) zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban (2 x 2,5 mg pro Tag) und ASS gegenüber ASS in der Prävention von thromboembolischen Ereignissen bei Betroffenen mit koronarer Herzkrankheit oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) (Zulassung in Europa in 2018) wird unter Empfehlung 7-2 (Tabelle 31) beschrieben 33678.

In die Studie RE-DUAL-PCI (n = 2725, Nachbeobachtung 14 Monate) 27694 und die Studie PIONEER-AF-PCI (n = 2124, Nachbeobachtung 12 Monate) 27699 wurden nur Patient*innen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und Zustand nach PCI eingeschlossen. In der WOEST-Studie (n = 573, Nachbeobachtung 12 Monate) 27697 hatten etwa 70% der Patient*innen Vorhofflimmern, bei 30% bestand eine andere Indikation für die orale Antikoagulation (u. a. mechanischer Herzklappenersatz, Zustand nach Lungenarterienembolie, apikales Aneurysma). Der Anteil an Patient*innen mit stabiler KHK lag zwischen ca. 70% (WOEST) und 40% (PIONEER-AF-PCI).

Nur in der WOEST-Studie erhielten die Kontroll- und Interventionsgruppe die gleiche orale Antikoagulation, nämlich einen Vitamin-K-Antagonisten. In den beiden anderen Studien erhielt die Interventionsgruppe eine duale Therapie mit einem direkten oralen Antikoagulans (DOAK/NOAK), bei PIONEER-AF-PCI mit Rivaroxaban 15 mg/Tag, bei RE-DUAL-PCI mit Dabigatran zweimal täglich 110 mg oder 150 mg 27693.

Primärer Endpunkt waren in allen drei RCT schwere Blutungen 27693. Die Blutungshäufigkeit war unter der dualen Therapie zwischen ca. 30% (RE-DUAL-PCI) und 60% (WOEST) reduziert 27693. Die Risikoreduktion zwischen den RCT ist schwer vergleichbar, da sich die Definitionen für den Endpunkt „schwere Blutung“ unterscheiden 27693.

Sekundärer Endpunkt war ein jeweils unterschiedlich definierter kombinierter Endpunkt kardiovaskulärer Ereignisse 27693. Die WOEST-Studie und die Studie PIONEER-AF-PCI waren nicht ausreichend gepowert, um eine Nicht-Unterlegenheit der dualen Therapie bezüglich der kardiovaskulären Ereignisrate nachzuweisen 27693. Die Studie RE-DUAL-PCI erreichte eine ausreichende Power für den Nachweis der Nicht-Unterlegenheit, wenn sie beide Dabigatran-Gruppen kombinierte 27693. Bei diesem Vergleich wurde eine sehr ähnliche Ereignisrate für den kombinierten Endpunkt aus Herzinfarkt, Schlaganfall, systemischer Embolie, Tod und ungeplanter invasiver Therapie berichtet (13,7% vs. 13,4%, HR 1,04 (95% KI 0,84; 1,29); p = 0,005) 27693. Durch das unverblindete Design ist der Endpunkt „ungeplante invasive Therapie“ einem hohen Verzerrungsrisiko ausgesetzt 27693. Ohne Einschluss ungeplanter invasiver Therapien konnte keine Nicht-Unterlegenheit nachgewiesen werden (kombinierter Endpunkt aus Herzinfarkt, Schlaganfall, systemischer Embolie und Tod: 9,6% vs. 8,5%, HR 1,17 (95% KI 0,90; 1,53); p = 0,11) 27693.

Zur Therapiedauer siehe auch Weiterführende Information: Evidenzbeschreibung zur Therapiedauer (DT, TT).

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Die Leitliniengruppe sieht das deutlich geringere Blutungsrisikos bei der initialen dualen Therapie im Vergleich zur Tripel-Therapie als Vorteil. Gleichzeitig ist ihrer Einschätzung nach von einer ähnlichen kardiovaskulären Ereignisrate auszugehen. Bei Patient*innen mit Zustand nach invasiver Therapie (elektiver perkutaner Koronarintervention (PCI)), d. h. bei geringem thromboembolischen Risiko, empfiehlt die Leitliniengruppe deshalb die duale Therapie. Ein sehr hohes ischämisches Risiko spricht wegen der höheren Eintrittswahrscheinlichkeit eines kardiovaskulären Ereignisses unter Abwägen des Blutungsrisikos für eine Tripel-Therapie für möglichst kurze Zeit.

Als P2Y₁₂-Inhibitor wurde in der dualen Therapie fast ausschließlich Clopidogrel untersucht. In der WOEST-Studie wurde nur Clopidogrel eingesetzt und auch bei RE-DUAL-PCI und PIONEER AF-PCI erhielt die Mehrheit der Betroffenen Clopidogrel. Zu Ticagrelor liegen deshalb nur sehr wenig Daten vor (10% der Patient*innen bei RE-DUAL-PCI und 4% der Patient*innen bei PIONEER-AF-PCI), zu Prasugrel gibt es nahezu keine Daten aus randomisierten Studien (1% der Patient*innen bei PIONEER-AF-PCI). Bei Betroffenen ohne ASS in der Vormedikation sollte nach Einschätzung der Autor*innen der NVL während oder unmittelbar nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie eine Aufsättigung mit ASS erfolgen. Anschließend kann die duale Therapie nach aktueller Studienlage am ehesten mit der Kombination aus Clopidogrel plus Marcumar, Rivaroxaban oder Dabigatran fortgeführt werden.

Zur Frage, wie lange die kombinierte Therapie durchgeführt werden soll, diskutiert die Leitliniengruppe die ermittelte Evidenz, insbesondere auf die Population bzw. Risikokonstellation (s. auch Weiterführende Information: Evidenzbeschreibung zur Therapiedauer (DT, TT)). Als Standard nach invasiver Therapie wird eine duale Therapie (PCI) aus oraler Antikoagulation und Thrombozytenaggregationshemmung über 12 Monate gesehen. Zur Therapiedauer der Tripeltherapie (TT) bei einzelnen Betroffenen variieren die individuellen Empfehlungen stark innerhalb der allgemein empfohlenen Dauer von ein bis drei Monaten. Zum Teil wird die TT auch nur begrenzt auf die periprozeduale Phase einige Tage bis ein Monat eingesetzt. Eine Verlängerung der TT auf drei bis sechs Monate wird international bei akutem Koronarsyndrom (ACS) und mittlerem bis geringem Blutungsrisiko als möglich beschrieben 33820.

Für Details zu den entsprechenden Komorbiditäten verweist die Leitliniengruppe auf die entsprechenden weiterführenden Leitlinien (vgl. auch Weiterführende Information).

 Weiterführende Informationen: Evidenzbeschreibung zur Therapiedauer (DT, TT)

Tabelle 19 fasst die Hinweise aus der Literatur sowie der Leitliniengruppenarbeit zur Standardtherapiedauer einer dualen Therapie mit zwei Thrombozytenaggregationshemmern sowie einer, je nach kardiovaskulärem bzw. Blutungsrisiko verlängerten beziehungsweise reduzierten Therapiedauer zusammen. Details zur Evidenz sind dem nachfolgenden Hintergrundtext zu entnehmen.

Tabelle 19: Therapiedauer der kombinierten Therapie aus oraler Antikoagulation und Thrombozyten­aggregations­hemmung

Die systematische Übersichtsarbeit aus 2023 33813 (n = 5 Studien (n = 7 665 Betroffene (n = 3 843 DAPT < 3 Monate (bzw. (≤ 6 Wochen), n = 3 822 DAPT ≥ 3 Monate, jeweils + OAK (orales Antikoagulans)), mittleres Alter 72 Jahre; bei etwa 92% Indikation des OAK Vorhofflimmern, rund 47% erhielten ein DOAK (direktes orales Antikoagulans) zu Studienbeginn, darunter 81% Apixaban; etwa 51% mit ACS), WOEST, ISAR-TRIPLE, AUGUSTS, SAFE-A, MASTER-DAPT) verglich: den Einfluss der Dauer einer verkürzten gegenüber einer verlängerten dualen antithrombozytären Therapie (DAPT) nach einer PCI oder bei ACS (mit oder ohne PCI), bei Patient*innen, die zusätzlich eine Indikation zu einer lebenslangen bzw. Langzeittherapie mit einem OAK (Vitamin-K-Antagonist (VKA) oder DOAK) aufweisen; wobei als Hintergrund eine möglichst gute Balance zwischen dem ischämischen und dem Blutungsrisiko angeführt wird – die Autor*innen schlussfolgern, dass eine verkürzte duale, antithrombozytäre Therapie (DAPT bis zu sechs Wochen) bei Patient*innen unter PCI oder mit ACS und einer zusätzlichen Indikation für ein OAK mit einem statistisch signifikant geringerem Blutungsrisiko verbunden ist („major bleedings“ sowie „major and clinically relevant bleeding“; im Vergleich zu einer DAPT ≥ 3 Monate), wobei kein Unterschied in Bezug auf ischämische Endpunkte beschrieben wird (hohe Evidenzsicherheit (++++), Tabelle 35) 33813.

Ergänzend leiten sie als Hypothese aus einer Netzwerkmetaanalyse ab, dass eine Beschränkung der DAPT auf die peri-prozedurale Phase bzw. die Phase im Krankenhaus, möglicherweise das Blutungsrisiko ebenfalls reduziert, bei einem Hinweis darauf, dass das Risiko für ischämische Ereignisse vergleichbar ist zur verkürzten (4–6 Wochen) oder verlängerten (≥ 3 Monate) DAPT bei gleichzeitiger OAK-Indikation – höchste Wahrscheinlichkeit zur Vorbeugung von Blutungen („major and non-major“): 97,1% vs. 2,5% vs. 0,4%, Blutungen („major“): 92,0% vs. 6,9% vs. 1,1% sowie den kombinierten Endpunkt (MACE): 58,4% vs. 18,4% vs. 23,2%; kombinierter Blutungsendpunkt (MCRB): DAPT peri-prozedural vs. verlängert (≥ 3 Monate) OR 0,46 (95% KI 0,25; 0,77), hohes Vertrauen in die Evidenz (++++); DAPT peri-prozedural vs. kurzzeitig (4–6 Wochen) OR 0,53 (95% KI 0,22; 1,02), moderates Vertrauen in die Evidenz (+++-); Ergebnisse für den Endpunkt „major bleeding“ vergleichbar (vgl. separate Evidenztabellen) 34222) 33813.

Ergänzend berichtet wird eine RCT, welche Patient*innen mit ACS nach PCI und hohem Blutungsrisiko betrachtete (MASTER DAPT) – die primären Ergebnisse dieser Studie sind in der eingeschlossenen SR enthalten, daher wurden die Publikationen nicht gesondert aufbereitet.

Die beiden eingeschlossenen systematischen Übersichtsarbeiten aus 2019 untersuchten eine kurzzeitige Tripeltherapie (TT ≤ 6 Wochen) mit einem oralen Antikoagulans (OAK, zumeist Warfarin) gegenüber einer längeren Dauer der TT von sechs bis 12 Monaten bei Patient*innen, die eine PCI erhielten (n = 3 RCT (n = 1 883 Patient*innen, mittleres Alter 70–74 Jahre, Indikation der OAK Vorhofflimmern bei 69-100%, Indexereignis ACS bei 27–50% der Betroffenen, stabile KHK bei 49–72%; Clopidogrel 96-100%, Ticagrelor bei 2,5-2,6%, Prasugrel bei 0,6–0,9%)) – sie schlussfolgern, dass eine TT ≤ 6 Wochen (DAPT+OAK, Ergebnisse für Warfarin) nach PCI mit ähnlichen Ergebnissen für die Endpunkte Herzinfarkt, Schlaganfall, Stentthrombosen und Blutungen, die durch Herzinfarkt induzierte Thrombolysen einhergehen, bei gesenkten Raten des kombinierten Endpunktes (MACE) sowie kardialer und Gesamtsterblichkeit sowie Blutungen (moderate Evidenzsicherheit (+++-), Tabelle 36), wobei Subgruppenanalysen annehmen lassen, dass eine sechsmonatige TT keinen Vorteil gegenüber einer TT ≤ 6 Wochen aufweist und eine TT über sechs Monate hinaus ein Schadenspotential hat; Limitationen sind zu beachten 33815; sowie die Sicherheit und Effektivität unterschiedlicher antithromboembolischer Therapieregime bei Patient*innen mit Vorhofflimmern und PCI, wobei der Schwerpunkt auf der qualitativen Zusammenfassung und Darstellung von Leitlinienempfehlungen lag 33820.

Die ergänzend betrachteten Publikationen aus RCT werden hier nicht berichtet.

 Weiterführende Informationen: Betroffene mit Vorhofflimmern und PCI

Vorhofflimmern als Komorbidität ist eine häufige Indikation für eine orale Antikoagulation (OAK). Etwa 15% der Patient*innen mit Vorhofflimmern (AF) weisen in der Anamnese einen Herzinfarkt auf, etwa 5 bis 15% einen Steneinsatz und etwa 18 bis 47% eine koronare Herzkrankheit, was auf einen zukünftigen Bedarf einer PCI sowie eine längerfristige Therapie mit OAK hindeutet 33820. Bei Betroffenen mit Vorhofflimmern und PCI sowie Indikation zur oralen Antikoagulation (OAK) wurden in internationalen Leitlinienempfehlungen personalisierte Strategien zur antithrombozytären Therapie entwickelt, wobei eine fortschreitenden Reduktion der antithrombotischen Therapieintensität allgemein empfohlen wird – ein initialer Zeitraum einer Tripeltherapie (TT), gefolgt von einem Zeitraum einer dualen Therapie (DT mit OAK + Thrombozytenaggregationshemmer), gefolgt von einem Zeitraum einer Monotherapie mit OAK (allein ± einem Thrombozytenaggregationshemmer, falls erforderlich) (Tabelle 20) 33807.

Dabei variieren die Leitlinien in den Empfehlungen zur Dauer der einzelnen Zeiträume, u. a. auf Grund der betrachteten Population, individueller Therapieregime sowie des Zeitraums der Veröffentlichung – dynamische Entwicklung durch aktuelle Publikationen der betrachteten RCT 33807. Aus Registerdaten geht hervor, dass etwa 66% (n = 1 079) der Patient*innen mit Vorhofflimmern, die nach PCI aus dem Krankenhaus entlassen wurden, eine duale Therapie mit einem Antikoagulans und einem Thrombozytenaggregationshemmer erhielten, rund 26% (n = 425) eine Tripel Therapie, etwa 5,5% (n = 90) eine duale Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern (DAPT) sowie rund 2% (n = 37) eine Monotherapie 1510. Hierbei ist anzumerken, dass etwa 17% der Betroffenen bereits vor der PCI einen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) sowie 57% der Betroffenen ein direktes orales Antikoagulans (DOAK) aufwiesen 1510. Die Empfehlung zur Dauer der Kombinationstherapie variierte zwischen einem und 12 Monaten nach Entlassung aus dem Krankenhaus (bei einer medianen Aufenthaltsdauer nach PCI von 2 Tagen (Range 1–5 Tage)) – wobei am häufigsten eine Dauer über sechs (duale Therapie bei etwa 33%, Tripeltherapie bei etwa 10%) oder 12 Monate (duale Therapie bei etwa 31%, Tripeltherapie bei etwa 14%) empfohlen wurde 1510. Die Autor*innen geben an, dass am häufigsten eine sechsmonatige duale Kombinationstherapie aus oralem Antikoagulans (OAK) und Clopidogrel empfohlen wurde sowie eine duale oder Tripeltherapie über 12 Monate häufiger bei ACS empfohlen wurde, im Vergleich zur elektiven PCI (DT 40,1% vs. 23,6% p < 0,001; TT 19,8% vs. 9,1% p < 0,01) 1510. Als Begleitmedikation erhielten etwa 46% (n = 760) der Betroffenen Protonenpumpenhemmer 1510. Zu beachten ist ein möglicher Selektionsbias, wobei die Patient*innen 51 deutschen Krankenhäusern entstammten 1510.

Eine weitere Arbeit gibt an, dass zwischen 2013 und 2018 in der entsprechenden Population (in der periprozeduralen Therapiezeit) die Prävalenz einer Komorbidität wie Dyslipidämie, chronische Herzinsuffizienz sowie Nieren- oder Leberkrankheit signifikant anstieg (jeweils p < 0,001) sowie die Prävalenz von Herzinfarkten, intrakranialen sowie gastrointestinalen Blutungen über die Jahre bei den Betroffenen abnahm 33825. Betroffene mit hohem Risiko für systemische Thromboembolien (n = 3 486 im Jahr 2013 vs. n = 4 641 im Jahr 2018) erhielten am häufigsten eine duale, antithrombozytäre Therapie (DAPT; 71% (n = 2 489) im Jahr 2013 vs. 49% (n = 2 254) im Jahr 2018, p < 0,001); im Jahr 2018 gefolgt von einer Tripeltherapie mit DOAK (TT 1% (n = 38) im Jahr 2013 vs. 41% (n = 1 904) im Jahr 2018, p < 0,001), die einen starken Zuwachs über die Zeit aufweist, bei sinkender TT mit Warfarin (im Jahr 2013 noch bei 25%) 33825. Betroffene mit einem hohen Blutungsrisiko (n = 3 132 im Jahr 2013 vs. n = 4 310 im Jahr 2018) erhielten am häufigsten eine DAPT (70% (n = 2 207) im Jahr 2013 vs. 48% (n = 2 091) im Jahr 2018, p < 0,001); im Jahr 2018 gefolgt von einer TT mit DOAK (1% (n = 36) im Jahr 2013 vs. 41% (n = 1 778) im Jahr 2018, p < 0,001), die ebenfalls einen starken Zuwachs über die Zeit aufweist, bei sinkender TT mit Warfarin (im Jahr 2013 noch bei 26%) 33825.

Einflussfaktoren für die Bevorzugung einer dualen Therapie (DAPT) gegenüber einer TT waren hier: weibliches Geschlecht, pAVK, Herzinfarkt, Dyslipidämien, Nierenkrankheit sowie intrakraniale Blutungen in der Anamnese, wobei letztere den stärksten Effektschätzer aufwiesen (OR 0,375 (95% KI 0,170; 0,827)) 33825. Einflussfaktoren für die bevorzugte TT gegenüber einer DAPT waren ein Alter von 75 Jahren und älter (stärkster Effektschätzer, OR 1,890 (95% KI 1,576; 2,267)), ein Alter zwischen 65 und 74 Jahren, chronische Herzinsuffizienz, ein CHA2DS2-VASc Scores ≥2, Bluthochdruck sowie systemische thromboembolische Ereignisse in der Anamnese 33825. Es wird angegeben, dass Clopidogrel unter den P2Y₁₂-Hemmern die häufigste Wahl war, bei steigenden Verordnungen von Ticagrelor über die Zeit (Daten nicht gezeigt, Supplement verfügbar) sowie unter den DOAK Rivaroxaban und Apixaban am häufigsten verordnet wurden (Supplement) 33825. Zusätzlich zur steigenden Verordnung von DOAK über die Zeit, geben die Autor*innen an, dass die Patient*innen im Jahr 2018 am häufigsten DOAK in reduzierter Dosis erhielten (im Jahr 2013: n = 23 (57%) vs. im Jahr 2018: n = 1 744 (81%), p < 0,001 gegenüber der regulären Dosis: im Jahr 2013: n = 17 (42%) vs. im Jahr 2018: n = 398 (19%)) 33825.

Für weitere Details wird auf die entsprechenden Leitlinien verwiesen.

Tabelle 20: Antithromboembolische Therapiestrategien bei Vorhofflimmern und Indikation zur oralen Antikoagulation (OAK) nach PCI (nach 33807)

  Empfehlungsgrundlage

Die themenübergreifende Suche nach Übersichtsarbeiten in 2018 ergab einen systematischen Evidenzbericht (Endpunkt Gesamtsterblichkeit: 15 RCT, n = 60 166 Betroffene) 25427. Ergänzend wurden weitere Analysen herangezogen, die auf Individualdaten basieren (im Jahr 2005: 14 RCT, n = 90 056 2271; im Jahr 2010: 21 RCT, n = 170 000 19532). Ein ergänzender Evidenzbericht aus dem Jahr 2023 wird u. a. unter Empfehlung 7-10 beschrieben 33676.

  Evidenzbeschreibung

Effektivität: Der systematische Evidenzbericht wies eine statistisch signifikante Senkung der Gesamtsterblichkeit für Patient*innen mit kardiovaskulärer Grunderkrankung aus: bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von etwa vier Jahren lag die Sterblichkeit bei 9,9% im Statin-Arm vs. 11,4% im Placebo-Arm, entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 13% (95% KI 0,83; 0,91) bzw. 15 verhinderten Todesfällen pro 1 000 behandelter Patient*innen (10 weniger bis 19 weniger) 25427. Die Reduktion der Gesamtsterblichkeit wurde hauptsächlich durch eine Verminderung der kardiovaskulären Sterblichkeit erreicht 25427. Das relative Risiko für einen nicht-tödlichen Herzinfarkt wurde um 30% reduziert (95% KI 0,66; 0,75), entsprechend 22 verhinderten Herzinfarkten (19 weniger bis 25 weniger) pro 1 000 Patient*innen (Ereignisrate von 5,1% im Statin-Arm vs. 7,3% im Placebo-Arm) 25427. Das relative Risiko für einen Schlaganfall nahm um 22% ab (95% KI 0,72; 0,84), entsprechend 11 verhinderten Schlaganfällen (8 weniger bis 14 weniger) pro 1 000 Patient*innen (Ereignisrate von 4,0% im Statin-Arm vs. 5,2% im Placebo-Arm). 25427. Der klinisch relevante Nutzen im Rahmen der Wirksamkeit wurde auch in einer Analyse aus dem Jahr 2023 bestätigt, in der allerdings Studien mit Simvastatin in einer Dosierung von 80 mg pro Tag ausgeschlossen wurden (hohe Evidenzsicherheit (++++); vgl. Empfehlung 7-10) 33676.

Die Ergebnisse der beiden Analysen sind nur eingeschränkt vergleichbar. Der Evidenzbericht schloss nur RCT mit kardiovaskulär vorerkrankten Patient*innen ein 25427. In der Individualdatenanalyse aus dem Jahr 2005 machten kardiovaskulär erkrankte Patient*innen dagegen 62% der Studienpopulation aus 2271, 2010 sogar nur noch 46% 19532. Ohne eine Subgruppenanalyse ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse deshalb erschwert. Allerdings errechnete die Individualdatenanalyse für mehrere Endpunkte, wie viele Ereignisse pro 1 000 Patient*innen mit KHK über einen Behandlungszeitraum von 5 Jahren verhindert werden 2271. Dabei wurde der Effekt der Primärstudien gewichtet in Abhängigkeit von der absoluten LDL-Differenz, die in der jeweiligen Studie zwischen Interventions- und Kontrollgruppe nach einem Jahr erreicht wurde und hieraus für jeden Endpunkt die durchschnittliche relative Risikoreduktion pro 1 mmol/L (39 mg/dL) LDL-Senkung errechnet 2271. Bezogen auf die kardiale Sterblichkeit gelangte die Individualdatenanalyse zu einer sehr ähnlichen Einschätzung wie der Evidenzbericht: über einen Behandlungszeitraum von 5 Jahren werden dort pro 1 mmol/L LDL-Senkung 14 kardiale Todesfälle pro 1 000 Patient*innen verhindert 2271. Für den kombinierten Endpunkt aus schweren kardiovaskulären Ereignissen (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt, koronare invasive Therapie, Schlaganfall) wurde eine relative Risikoreduktion von ca. 20% pro 1 mmol/L LDL-Senkung ermittelt, entsprechend 48 verhinderten kardiovaskulären Ereignisse pro 1 000 Patient*innen mit KHK über einen Zeitraum von 5 Jahren 2271.

Sicherheit: Ein im Rahmen der themenübergreifenden Recherche im Jahr 2023 ermittelter Evidenzbericht schloss Studien mit Simvastatin in einer Dosierung von 80 mg aus den Metaanalysen aus und ermittelte im Vergleich der Sicherheitsparameter der Statine zu Placebo klinisch unauffällige Ergebnisse (vgl. Tabelle 37) 33676.

In den Analysen aus dem Jahr 2014 (in denen Studien mit Simvastatin in einer Dosierung von 80 mg pro Tag enthalten waren) wurde unter einer Statintherapie eine durchschnittliche HbA1c-Erhöhung von 0,3%/Jahr und ein vermehrtes Neuauftreten von Diabetes mellitus dokumentiert 25427. Der ursächliche Zusammenhang ist noch unklar. Die Metaanalyse berichtete eine Inzidenzrate von 4,7% im Statinarm vs. 4,3% im Placeboarm 25427. Dies entspricht 40 zusätzlichen Diabetes-Fällen (10 mehr bis 70 mehr) unter Statintherapie pro 10 000 Patient*innen 25427.

Die Individualdatenanalyse ergab, unter Einbezug einer Studie zur Sekundärprävention mit 4 731 Patient*innen mit Zustand nach Schlaganfall, ein relativ erhöhtes Risiko von 21% pro 1 mmol/L LDL-Senkung für das Auftreten hämorrhagischer Schlaganfälle (95% KI 1,05; 1,41) 19532. Die absolute Risikoerhöhung ist auch hier von dem Ausgangsrisiko des Patienten/ der Patientin abhängig. Für Patient*innen ohne bekannte zerebrovaskuläre Krankheiten geht diese Analyse von einigen wenigen zusätzlichen hämorrhagischen Schlaganfällen pro 10 000 Patient*innen aus 19532.

Rhabdomyolysen unter Statintherapie sind sehr selten (Statine vs. Placebo: n = 33/51 554 (0,1%) vs. n = 15/51 466 (0,0%); OR 2,12 (95% KI 1,20; 3,73), n = 13 RCT (n = 103 020 Teilnehmende), moderate Evidenzsicherheit (+++-)) 33676. Unter ca. 130 000 Patient*innen traten in einer Individualdatenanalyse während einer medianen Nachbeobachtung von 4,8 Jahren 14 Rhabdomyolysen unter Statintherapie und neun Rhabdomyolysen unter Placebo auf 19532. Dies entspricht einer zusätzlichen Rhabdomyolyse pro 10 000 Patient*innen über eine fünfjährige Statintherapie 19532.

Muskelbeschwerden unter Statintherapie traten zumeist ohne oder nur mit einer geringfügigen Erhöhung der Kreatininkinase (CK) auf, wobei im Vergleich zur Placebo-Gruppe die Unterschiede in der Literatur aus 2023 für Statine insgesamt als klinisch unauffällig bewertet wurden (Muskelschmerzen (allgemein), Statine vs. Placebo: n = 13 928/ 51 554 (27,0%) vs. 13 595/51 466 (26,4%); RR 1,02 (95% KI 1,01; 1,04), n = 13 RCT (n = 103 020 Teilnehmende), hohe Evidenzsicherheit (++++)) 33676; vgl. Tabelle 37).

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Das positive Nutzen/Risiko-Verhältnis sowie die gute Verträglichkeit der Statine insgesamt begründen den starken Empfehlungsgrad zur Sekundärprävention bei Betroffenen mit KHK. Zudem bestehen langzeitige Erfahrungen in der Therapie mit dieser Wirkstoffklasse. Insgesamt werden Statine unter gesetzlich Krankenversicherten in Deutschland häufig verordnet und stellen unter den lipidsenkenden Wirkstoffen die am meisten verordneten Wirkstoffe zur Therapie von Lipidstoffwechselstörungen allgemein dar (in 2021 bei 3,05 Mrd. definierten Tagesdosen (DDD); im Vergleich zu 2020 (2,79 Mrd. DDD) mit einem etwa 10%igen Anstieg) 33913.

Zur Lipidsenkung stehen zwei verschiedene Strategien zur Verfügung (vgl. Empfehlung 7-12 und Empfehlung 7-13). Trotz der hier aufgeführten Unterschiede der Umsetzung der Statintherapie besteht vollständige Übereinstimmung, dass alle Betroffenen mit KHK von einer Statintherapie profitieren und entsprechend behandelt werden sollen.

   Patientenmaterialien

• Patientenblatt „Warum empfiehlt mir meine Ärztin oder mein Arzt Statine?“

  Empfehlungsgrundlage

Die Empfehlung beruht auf den Recherchen zur Vorlauflage der NVL sowie auf der klinischen Erfahrung der Leitliniengruppe. Neue systematische Recherchen wurden an dieser Stelle als nicht notwendig erachtet. Zur Übersicht verweist die Leitliniengruppe zudem auf Empfehlung 7-16.

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Unerwünschte Wirkungen unter Statinen werden durch die Leitliniengruppe als selten bewertet (vgl. auch Empfehlung 7-1). Muskuläre Beschwerden sind die Hauptursache, dass eine Fortsetzung der Statin-Therapie nicht bzw. nicht in der angestrebten Dosis möglich ist (siehe oben). Ein Consensus-Statement der ESC/EAS vertritt hier einen klinischen Diagnosealgorithmus, welcher die Höhe der Kreatininkinase-Werte und die zeitliche Assoziation der Beschwerden mit der Statin-Therapie berücksichtigt 27783. Der Feststellung muskulärer Beschwerden unklarer Ursache folgt dabei zunächst ein Pausieren des Statins von zwei bis sechs Wochen und anschließend ein Wechsel auf ein anderes Statin 27783. Ein Zusammenhang der muskulären Beschwerden mit der Statin-Therapie wird angenommen, wenn Patient*innen drei verschiedene Statine nicht tolerieren bzw. wenn muskuläre Beschwerden bei einer klinisch relevanten Erhöhung der Kreatininkinase unter zwei verschiedenen Statinen auftreten 27783.

Statine werden nach der Stärke ihrer durchschnittlichen prozentualen LDL-Senkung in drei Gruppen eingeteilt (modifiziert nach 28099) (siehe Tabelle 21). In einem neueren Evidenzbericht aus 2023 erfolgt die Klassifikation der Intensität sowie der LDL-Cholesterin-Senkung, u. a. auf Grund der Berücksichtigung von Betroffenen mit und ohne bestehende kardiovaskuläre Krankheit, etwas anders (u. a. LDL-Cholesterin-Senkung bei geringer Intensität von 20–30%; bei mittlerer Intensität von 31–40% sowie bei hoher Intensität von > 40%) – dies ist bei der Anwendung der Evidenz u. a. in Bezug auf die Übertragbarkeit zu beachten 33676.

Tabelle 21: Übersicht Statindosierungen

Eine Arbeit weist aus, dass bei jedem Statin eine Verdopplung seiner Dosis zu einer zusätzlichen LDL-Senkung von etwa 5–6% führt 267. Während Atorvastatin 20 mg beispielsweise den LDL-Wert um 43% senkt, erreichte eine Steigerung auf Atorvastatin 80 mg eine LDL-Senkung um 55% 267. Die Höhe der prozentualen LDL-Senkung wird dabei als unabhängig von den LDL-Ausgangswerten beschrieben 267. Die gleiche Statindosis führte zu einer umso größeren absoluten LDL-Senkung, je höher der LDL-Ausgangswert war 267.

Neben der LDL-Senkung wirken sich Statine nach der Leitliniengruppe auch auf andere Lipidparameter aus. Statine steigerten beispielsweise den HDL-Wert um durchschnittlich 0,07 mmol/L ohne nachweisbaren Zusammenhang zur Dosierung 267. Zudem wurde ein Abfallen der Triglyceridspiegel in der Literatur beschrieben 267; ebenso eine verbesserte stickstoffmonoxidabhängige Endothelfunktion und antioxidative sowie antiinflammatorische Effekte 18278.

Für Statine sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten beschrieben, die in erster Linie über Cytochrom P-450, aber auch über Glykoprotein P-gp vermittelt sind 27784. Diese Wechselwirkungen sind bei einer Dosisanpassung/-einstellung und der Wahl des Statins zu beachten. Beispielsweise gelten 20 mg als maximale Dosierung von Simvastatin, wenn eine Komedikation mit Amiodaron, Amlodipin, Ranolazin oder bestimmten Antibiotika vorliegt 27784. Besondere Vorsicht ist darüber hinaus bei der Medikation von Patient*innen mit HIV-Infektion/ AIDS-Erkrankung bzw. bei Menschen mit Präexpositionsprophylaxe (PrEP) geboten 27784.

  Weiterführende Informationen: Besondere Patient*innengruppen

Frauen: Die Leitliniengruppe weist daraufhin, dass der Anteil an Frauen in Studien zur Statintherapie im Vergleich zu Männern sehr gering ist. In Primärstudien werden dadurch oftmals keine statistisch signifikanten Effekt der Statintherapie in dieser Subgruppe berichtet. Für die Gesamtsterblichkeit wären Angaben bei Männern und Frauen oft möglich, die Leitliniengruppe sieht hier einen ähnlichen klinisch relevanten Effekt. Bei kombinierten Endpunkten (bspw. kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt, koronare invasive Therapie, Schlaganfall) weist die Leitliniengruppe auf Unterschiede in Abhängigkeit von dem kardiovaskulären Risiko hin: bei bekannter kardiovaskulärer Krankheit oder einem 5-Jahres-Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse > 20% hatten Statine bei Frauen und Männern einen ähnlichen Effekt auf die Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse; ohne kardiovaskuläre Grunderkrankung wird ein etwas geringerer protektiver Effekt für Frauen im Vergleich zu Männern berichtet 26712.

Hohes Lebensalter: Eine Analyse berichtete eine altersunabhängige relative Risikoreduktion für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt, koronare invasive Therapie, Schlaganfall) 19532. Da bei Patient*innen höheren Alters das Ausgangsrisiko für kardiovaskuläre Ereignisse besonders hoch ist, sind laut Leitliniengruppe entsprechend hohe absolute Risikoreduktionen zu erwarten. Allerdings ist im Einzelfall abzuwägen, wie weit die Prognose durch die Progression der Krankheit bestimmt ist. Je stärker bei einem Patient*innen nicht-kardiovaskuläre Krankheiten im Vordergrund stehen, desto geringer ist der für ihn zu erwartende Vorteil.

Betroffene mit Nierenkrankheit: auch Patient*innen mit einer Nierenkrankheit sind in Studien zu Statinen selten. In einer Analyse (28 RCT, 183 419 Studienteilnehmer*innen) hatten 3% der Patient*innen eine GFR < 30 ml/min ohne Notwendigkeit zur Dialyse, weitere 4% waren dialysepflichtig 26775. Die Studienteilnehmer*innen waren durch die Ausschlusskriterien der Primärstudien stark vorselektioniert: Nur 16% der Studienteilnehmer*innen mit einer GFR < 30 ml/min hatten eine bekannte KHK 26775. Subgruppenanalysen ergaben – bei geringen Ereigniszahlen – keine signifikanten Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte für Patient*innen mit einer GFR < 30 ml/min 26775. Auch Trendanalysen wiesen mit zunehmender Nierenkrankheit geringere proportionale Effekte auf schwere kardiovaskuläre Ereignisse aus (KHK-bedingter Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall) mit Ausnahme der koronaren invasive Therapie 26775.

  Empfehlungsgrundlage

Die Empfehlung beruht auf einem in der themenübergreifenden Recherche identifizierten Evidenzbericht 33676 sowie auf der klinischen Erfahrung der Leitliniengruppe. Indirekt wurde auch die Evidenz zur Wirksamkeit der Statintherapie herangezogen. Ergänzende systematische Recherchen wurden an dieser Stelle als nicht notwendig erachtet und die Versorgungsrelevanz der Empfehlung herausgestellt.

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Statine haben einen hohen Stellenwert in der Sekundärprävention bei allen Patient*innen mit KHK. Die Therapie mit Statinen wird klinisch insgesamt als sicher eingeschätzt (vgl. Empfehlung 7-1). Simvastatin hat in der Versorgung eine hohe Relevanz; mit diesem Wirkstoff besteht die längste Erfahrung in der Wirkstoffklasse der Statine. Das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen mit gesteigerter Dosierung ist aus klinischen Studien bekannt und findet in der Therapieplanung Berücksichtigung (vgl. Empfehlung 7-2). Simvastatindosierungen von 80 mg pro Tag sind heute nicht mehr üblich, u. a. auf Grund geeigneter alternativer Therapieoptionen und der klinischen Erfahrung einer mangelnden Therapietreue durch mögliche unerwünschte Wirkungen.

Die im Rahmen der themenübergreifenden Recherche ermittelte aggregierte Evidenz schloss Studien mit Simvastatin in einer Dosierung von 80 mg aus den Metaanalysen aus und ermittelte im Vergleich der Sicherheitsparameter der Statine zu Placebo klinisch unauffällige Ergebnisse (s. Tabelle 37), gegenüber einem klinisch relevanten Nutzen im Rahmen der Wirksamkeit, insbesondere in Bezug auf die Reduktion von Todesfällen gesamt (geringe Intensität der Statine vs. Placebo: RR 0,89 (95% KI 0,84; 0,94); n = 13 RCT (n = 50 425 Teilnehmende); hohe Evidenzsicherheit (++++); mittlere Intensität der Statine vs. Placebo: RR 0,85 (95% KI 0,80; 0,90); n = 9 RCT (n = 43 021 Teilnehmende); hohe Evidenzsicherheit (++++); hohe Intensität der Statine vs. Placebo: RR 0,91 (95% KI 0,83; 0,99); n = 8 RCT (n = 43 371 Teilnehmende); hohe Evidenzsicherheit (++++); vgl. auch Empfehlung 7-1) 33676.

Auf Grund des, nach Einschätzung der Leitliniengruppe, breiten Einsatzes von Simvastatin in der Versorgung, der über die Jahre durch die Verfügbarkeit weiterer Statine abnahm (vgl. auch 33913; u. a. verordnete Tagesdosen von Simvastatin in 2021 gesamt (ohne Zuordnung der genauen Indikation) bei 1 001 DDD und einer Abnahme gegenüber 2020 von 8,3%), sowie der Relevanz der Statine in der Sekundärprävention einer chronischen KHK spricht die Leitliniengruppe die Negativempfehlung für eine Dosierung von Simvastatin 80 mg pro Tag aus.

  Empfehlungsgrundlage

Durch eine systematische Recherche wurden vier RCT identifiziert. Zwei kleine RCT mit Open-label-Design wiesen einen statistisch signifikanten Effekt der Statintherapie auf klinische Endpunkte bei herzinsuffizienten Patient*innen aus, ihre Aussagekraft ist jedoch auf Grund ihrer sehr kleinen Fallzahl und der fehlenden Verblindung begrenzt. 26845,26842

  Evidenzbeschreibung

Eine Studie (4 574 Patient*innen, 90% mit LV-EF < 40%, Nachbeobachtung 3,9 Jahre) fand unter Rosuvastatin 10 mg/d zwar eine deutliche Senkung des LDL-Cholesterins von absolut 1 mmol/L, aber keine Reduktion der Gesamtsterblichkeit (29% vs. 28%; HR 1,00 (95,5% KI 0,89; 1,22); p = 0,9), der kardiovaskulären Sterblichkeit, der Häufigkeit von Herzinfarkten oder der Anzahl hospitalisierter Patient*innen 26844. Die Studienergebnisse sind limitiert durch die fehlende Adhärenz von etwa einem Drittel der Patient*innen (eingeschränkte Aussagesicherheit) 26844. Eine ergänzende Per-Protocol-Analyse (ausschließlich Analyse von Patient*innen mit einer Einnahmetreue > 80%) wies allerdings ebenfalls keine statistisch signifikante Reduktion der Gesamtsterblichkeit aus 26844. Auch die Subgruppenanalyse der Patient*innen mit ischämischer Genese der Herzinsuffizienz (40% der Studienpopulation) war ohne statistisch signifikante Ergebnisse 26844.

Eine weitere Studie (5 011 Patient*innen, 100% LV-EF < 40%, Nachbeobachtung 2,7Jahre) untersuchte ebenfalls Rosuvastatin 10 mg/d bei herzinsuffizienten Patient*innen 26846. Im Unterschied zur erstgenannten Studie wurden hier ausschließlich Patient*innen mit einer systolischen Herzinsuffizienz ischämischer Genese eingeschlossen 26846. Teilnehmen konnten nur Patient*innen mit stabiler KHK (Ausschluss bei einem Herzinfarkt < 6 Monate oder Herzenge (instabiler Angina pectoris) < 3 Monate) 26846. Die absolute LDL-Cholesterin-Senkung war mit 1,6 mmol/L ausgeprägter als bei in der anderen Studie, vermutlich bedingt durch die bessere Adhärenz der Studienteilnehmer (Abbruch der Studienmedikation bei etwa 20% der Patient*innen) 26846. Trotzdem wurde lediglich ein positiver Trend auf die Gesamtsterblichkeit (11,6% vs. 12,2%; HR 0,95 (95% KI 0,86; 1,05)) und auf den primären Endpunkt der Studie berichtet, eine Kombination aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingtem Tod (11,4% vs. 12,3%; HR 0,92 (95% KI 0,83; 1,02)) 26846. Bezüglich der Krankenhausaufenthalte fand sich eine signifikante Reduktion der Krankenhauseinweisungen auf Grund kardiovaskulärer Krankheiten, die bei der Gesamtzahl der Krankenhausaufenthalte (2 193 vs. 2 564, p < 0,001) deutlicher war als bei der Anzahl der im Krankenhaus behandelten Betroffenen (1 104 vs. 1 164 Patient*innen, p = 0,04). Krankenhausaufenthalte auf Grund einer Herzenge (instabiler Angina pectoris) wurden nicht statistisch signifikant beeinflusst, ebenso nicht die Rate an Herzinfarkten oder Schlaganfällen 26846. Es bleibt deshalb unklar, welche kardiovaskuläre Krankheit in ihrer Schwere oder Inzidenz positiv durch die Statintherapie beeinflusst wurde und deshalb seltener einen Krankenhausaufenthalt erforderte.

  Empfehlungsgrundlage

Als Empfehlungsgrundlage dient ein Evidenzbericht eines Leitfadens der Bundesärztekammer/Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) 33419,33705. Ergänzend wurde aus der themenübergreifenden Recherche der NVL ein aktualisierter Evidenzbericht aus dem Jahr 2023 33676 ermittelt.

  Evidenzbeschreibung

Wirksamkeit: Für Vergleiche unter den Statinen wurden im Evidenzbericht (aus dem Jahr 2023) 14 Studien eingeschlossen, darunter 12 Studien zur Sekundärprävention und darunter vier Studien, die eine hohe Dosis der Statine mit einer mittleren Dosis verglichen, wobei ein Vorteil der hohen Dosis für den Endpunkt Herzinfarkt (geringe Evidenzsicherheit (++--), vgl. Tabelle 38) berichtet wird sowie eine Tendenz für einen Vorteil für den, im Vergleich zum Bericht aus 2014, neu betrachteten, kombinierten Endpunkt MACE (schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse; sehr geringe Evidenzsicherheit (+---)) 25427,33676.

Sicherheit: Zusätzlich betrachtete der Bericht (aus dem Jahre 2023) unerwünschte Ereignisse (Statine vs. Placebo: u. a. Rhabdomyolyse: n = 33/51 554 (0,1%) vs. n = 15/51 466 (0,0%); OR 2,12 (95% KI 1,20; 3,73), n = 13 RCT (n = 103 020 Teilnehmende), moderate Evidenzsicherheit (+++-)) sowie Muskelschmerzen (allgemein): n = 13 928/51 554 (27,0%) vs. 13 595/51 466 (26,4%); RR 1,02 (95% KI 1,01; 1,04), n = 13 RCT (n = 103 020 Teilnehmende), hohe Evidenzsicherheit (++++)) 33676. Anzumerken ist, dass Studien mit Simvastatin in einer Dosierung von 80 mg pro Tag aus den Metaanalysen ausgeschlossen wurden, da diese Dosierungen auf Grund des Risikos einer entzündlichen Muskelerkrankung (Myopathie) sowie weiterer Symptomatik in Bezug auf die Muskulatur nicht mehr üblich ist (vgl. auch Empfehlung 7-10)) 33676. Im Protokoll des Evidenzberichts geplante dosisvergleichende Analysen zur Sicherheit wurden nicht vorgenommen, da das NICE die Ergebnisse zur Sicherheit im Vergleich zu Placebo als klinisch unauffällig beziehungsweise statistisch nicht signifikant einstufte (vgl. Tabelle 37 sowie Evidenztabellen im Leitlinienreport 34222) 33676. Wenige Studien verglichen die mittlere gegenüber der hohen Dosis eines Statins (Tabelle 39) und weisen auf geringfügig erhöhte Risiken unter der Hochdosistherapie bei Betroffenen in bestimmten Situationen hin (z. B. bei Risikofaktoren für Stoffwechselerkrankungen wir Typ-2-Diabetes mellitus oder für Leberkrankheit), wobei zu beachten ist, dass hier auch Simvastatin in einer Dosierung von 80 mg pro Tag in den Auswertungen berücksichtigt wurde und die Konfidenzintervalle teilweise auf eine geringe Präzision hinweisen 33705.

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Nach Einschätzung des individuellen Gesamtrisikos wird den Patient*innen mit KHK eine feste Statindosis angeboten. Weitere Lipidbestimmungen oder Umstellungen der Statintherapie entfallen hierbei. Andere Lipidsenker sind nur bei teilweiser oder vollständiger Statin-Unverträglichkeit zu erwägen (siehe Kapitel 7.2.2 Zustand nach PCI (mit/ohne Stentimplantation) bei stabiler KHK). Begründend führen DEGAM und AkdÄ an, dass in fast allen Lipidsenkerstudien, die mit einer Risikoreduktion für die Betroffenen einhergehen, eine feste Dosis gegeben wurde (verlässliche Empfehlungsgrundlage) (vgl. Empfehlung 7-1). Nur bei wenigen Studien wurde eine geringfügige Dosisanpassung vorgenommen. Zudem wird die Gabe einer festen Dosis als einfach, praktikabel und mit geringem Aufwand in der klinischen Praxis umsetzbar gesehen, wobei durch einfache Therapieregime eine Polymedikation vermieden wird. Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund weiterer Komorbiditäten sowie dem Alter der Betroffenen relevant.

DEGAM und AkdÄ sprechen sich insgesamt für eine ergebnisoffene Beratung der Patient*innen aus, da der geringe Vorteil einer Hochdosisstatintherapie gegenüber einer mittleren Dosis der Statine in Bezug auf nichttödliche Herzinfarkte einem erhöhten Risiko in bestimmten Situationen für die Hochdosistherapie gegenübersteht. Die Dosissteigerung beeinflusst dabei nicht die kardiovaskuläre Sterblichkeit oder die Gesamtsterblichkeit; hat aber bei bestimmten Gruppen der Patient*innen seine Berechtigung (z. B. Herzinfarkt in der Anamnese).

Die Leitliniengruppe weist daraufhin, dass frühere Metaanalysen zur Sicherheit Simvastatin in einer Dosierung von 80 mg pro Tag enthielten, die nicht mehr gebräuchlich sind. Hier wurde u. a. auf eine geringgradig erhöhte Rate an Neudiagnosen eines Diabetes mellitus unter einer Hochdosis-Therapie im Vergleich zu einer moderaten Statintherapie hingewiesen. Im Vergleich zu Placebo, unter Ausschluss von Studien mit Simvastatin in einer Dosierung von 80 mg pro Tag, stellen sich diese als nicht klinisch auffällig dar (vgl. Evidenztabellen im Leitlinienreport 34222) 33676. Die Therapie mit Statinen wird klinisch insgesamt als sicher eingeschätzt. Risikofaktoren sind bei der Therapieplanung entsprechend zu beachten.

Die Partizipative Entscheidungsfindung ist ein kontinuierlicher Prozess, in den neben den Erkrankten unterschiedliche betreuende Berufsgruppen und – wann immer möglich und gewünscht – An- und Zugehörige einbezogen werden, um den individuellen Bedürfnissen der Betroffenen zu entsprechen. Zentral für das Gelingen ist, dass therapierelevante Informationen verstanden werden und für die Betroffenen nutzbar sind, bspw. durch unterstützende Entscheidungshilfen.

   Patientenmaterialien

• Entscheidungshilfe „Statin in mittlerer oder hoher Dosis einnehmen?“
• Entscheidungshilfe „Statin in festgelegter Dosis nehmen? Oder abhängig von meinen Cholesterin-Werten?“

  Empfehlungsgrundlage

Die themenübergreifende bzw. systematische Aktualisierungsrecherche der NVL in 2023, basierend auf einem Evidenzbericht eines Leitfadens der Bundesärztekammer/Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) 33419,33705, schloss u. a. vier Publikationen ein 33432,33645,33647,33646 (Details vgl. Leitlinienreport 34222), darunter eine RCT mit Limitationen 33432 sowie drei Langzeitbetrachtungen zu epidemiologischen Daten (Dänische Register, Nationales strukturiertes Programm Irland, Register der ESC) 33645,33647,33646. Die Leitliniengruppe verweist zudem auf Empfehlung 5-1.

  Evidenzbeschreibung

Der Evidenzbericht der AkdÄ aus 2023 (erste Version) verweist auf zwei Studien, welche das Erreichen unterschiedlicher Zielwerte, ggf. auch im Rahmen einer Kombinationstherapie, verglichen 33419. Es wird angegeben, dass (bis Dezember 2021) keine RCT zur Sekundärprävention identifiziert werden konnte, welche eine zielwertgesteuerte Statintherapie mit Statinen in fester Dosis verglichen hat und somit die Fragestellung nicht mit der bis 2021 identifizierten Evidenz beantwortet werden kann 33419. In RCT mit unterschiedlich intensiven Titrationsstrategien wurden Statine mit anderen Lipidsenkern kombiniert 33419. In der zweiten Version des Leitfadens wird bereits kurz Bezug genommen auf eine weitere in 2023 publizierte RCT, welche in 2023 durch eine Aktualisierungsrecherche ermittelt werden konnte (Nichtunterlegenheitsstudie, n = 4 400 Patient*innen, mittleres Alter 65,1 Jahre, Südkorea, sehr geringe Aussagesicherheit (+---)) 33705,33432. Diese Studie untersuchte, ob eine zielwertgesteuerte Therapie („treat-to-tartget“, n = 2 200 Teilnehmende, 6 449 Personenjahre in der Beobachtung) der festen Dosis eines Statins hoher Intensität (n = 2 200 Teilnehmende, 6 461 Personenjahre in der Beobachtung) nicht unterlegen ist 33432.

Limitationen: Es handelt sich um ein offenes Design („open-label“), weshalb die Studie in der Risk-of-Bias-Bewertung mit einem hohen Risiko bewertet wurde. Ob die Endpunkterhebung dennoch verblindet erfolgte, ist unklar, die Studie beschreibt allerdings ein unabhängiges, verblindetes Endpunktkomitee 33432. Insgesamt beschreibt die Publikation, dass geringe Ereignisraten ermittelt wurden; auch geringer, als in der Fallzahlschätzung angenommen, weshalb ein Einfluss auf die Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden kann („underpowered“) (Unzureichende Präzision, schwerwiegende Mängel) 33432. Zu Studienbeginn erhielten 10–20% der Patient*innen Ezetimib als ergänzende Therapie (n = 253 vs. n = 226 Betroffene); während der Studie stieg dieser Anteil, insbesondere in der zielwertgesteuerten Therapiegruppe (n = 422 vs. 232 Betroffene) 33432. Für den primären Endpunkt (kombinierter Endpunkt aus Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall oder koronare invasive Therapie (MACE)) wurde eine absolute Differenz von -0,6 Prozentpunkten (obere Grenze des einseitigen 97,5% KI 1,1) berichtet (n = 177 (8,1%) vs. n = 190 (8,7%), was mit einer statistischen Signifikanz für eine Nichtunterlegenheit angegeben wurde (< 0,001) (Tabelle 40) 33432.

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Die Leitliniengruppe sieht bei unzureichender LDL-Cholesterinsenkung bzw. Unverträglichkeiten unter Statinen und der Berücksichtigung der Therapieanpassungen nach Abbildung 4 als Konsequenz eine individuell modifizierte Statindosis, den Wechsel auf ein anderes Statin oder die Kombination mit anderen lipidsenkenden Maßnahmen (individualisierte Zielwertstrategie). Begründet wird dies u. a. mit möglichen individuell stark unterschiedlichen LDL-Cholesterinsenkungen unter einer festen Dosis eines Statins in bestimmten Situationen (bspw. bei vorhandener Komorbidität bzw. Polymedikation).

Die aktuellen gemeinsamen Leitlinien der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft (ESC) und der Europäischen Atherosklerose-Gesellschaft (EAS) zur Behandlung von Dyslipidämien 28790 empfehlen eine additive lipidsenkende Therapie in Abhängigkeit von der Höhe des LDL-Wertes. Diese Empfehlung basiert auf der These, dass das relative Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse umso stärker gesenkt wird, je größer die absolute LDL-Senkung ist, und stützt sich u. a. auf eine Analyse aus dem Jahr 2010 19532. Diese weist eine verringerte Heterogenität zwischen verschiedenen Statin-Studien bei Wichtung der relativen Risikoreduktion pro 1 mmol absoluter LDL-Senkung aus 19532.

Die log-lineare Assoziation zwischen absoluter LDL-Senkung und relativer Risikoreduktion wurde außerdem in einer Metaanalyse bei neun verschiedenen lipidsenkenden Interventionen untersucht (49 RCT, 312 175 Patient*innen, durchschnittliches Nachbeobachtung 4,3 Jahre) 26604. RCT zu Populationen mit besonderen Komorbiditäten wie Herzinsuffizienz oder Nierenkrankheit wurden aus der Analyse ausgeschlossen 26604. Die Metaanalyse wählte einen ähnlichen kombinierten Endpunkt wie die Analyse aus dem Jahr 2010 (kardiovaskuläre Sterblichkeit, akutes Koronarsyndrom, koronare invasive Therapie, Schlaganfall) 26604. Für diesen kombinierten Endpunkt ergab sich unter Statintherapie eine relative Risikoreduktion von 23% pro 1 mmol LDL-Senkung 26604. Diät, ileale Bypass-Chirurgie, Gallensäurebinder, Ezetimib und PCSK9-Hemmern erzielten ähnliche Ergebnisse 26604. Obwohl die Analyse von Studien zu Fibraten und Niacin mit 6% eine deutlich geringere Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse auswies, war statistisch die Heterogenität zu Statinen gering 26604. Nur bei CETP-Hemmern fanden sich keine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse und eine deutliche Heterogenität im Vergleich zu Statinen 26604. Aus methodischer Sicht problematisch ist die häufige Variation des kombinierten Endpunktes, da hierdurch das Ausmaß der relativen Risikoreduktion beeinflusst wird 26604.

Für Patient*innen mit manifester koronarer Herzkrankheit wird auf Grund ihres sehr hohen kardiovaskulären Risikos ein LDL-Wert von < 70 mg/dl bzw. eine mindestens 50%-Reduktion des LDL-Ausgangswertes angestrebt (siehe Empfehlung 7-13). Die praktische Umsetzung der Zielwertstrategie beinhaltet eine regelmäßige Überprüfung der Lipidparameter, da sich das Ausmaß der LDL-Senkung bei Patient*innen deutlich unterscheidet. Diese Variabilität zeigte sich beispielsweise in einer Post-hoc-Analyse einer Primärpräventionsstudie (JUPITER, 17 000 Patient*innen, mediane Nachbeobachtung 1,9 Jahre) 26853. Unter Rosuvastatin 20 mg/d erreichten 46% der Patient*innen eine LDL-Reduktion von 50% oder mehr, 43% eine LDL-Reduktion unter 50% und bei 11% blieb der LDL-Wert unverändert oder stieg an 26853. Die Assoziation zwischen Adhärenz und LDL-Senkung wurde in der Post-hoc-Analyse nicht berichtet, obwohl aus der Studie bekannt ist, dass 25% der Patient*innen zum Studienende ihre Studienmedikation nicht mehr einnahmen 26853. Ein alternativer Zielwert (55 mg/dL (1,4 mmol/L)) wird in internationalen Leitlinien in einer spezifischen Population mit hohem Risiko angestrebt. Dieser leitet sich dort aus Assoziationsstudien ab. RCT, die einen Effekt der Statintherapie belegen, beruhen ausschließlich auf der Strategie der festen Dosis. In der LODESTAR-Studie, welche Zielwertstrategie und feste Dosis in einem Nichtunterlegenheitsdesign verglichen hat, galt im Rahmen der Nachbeobachtung ein Zielwert von 50–70mg/dL 33432. Es wird zudem darauf verwiesen, dass ein empfohlener Zielwert von < 70mg/dL die strengere Variante < 55 mg/dL einschließt.

Die Umsetzbarkeit der Zielwertstrategie in der Versorgung ist in der Regel unkomplizierter als das Erreichen von Blutdruck- oder Blutzuckerzielen. Zudem erscheint es plausibel, dass die Adhärenz der Patient*innen zu Statinen gestärkt wird, wenn die Bedeutung des LDL-Wertes als kardiovaskulärer Risikofaktor betont wird, gemeinsam zwischen Ärzt*innen und Betroffenen ein LDL-Zielwert festgelegt wird und regelmäßig Gespräche über die erreichten Ziele geführt werden. Die Partizipative Entscheidungsfindung ermöglicht den individuellen Bedürfnissen der Betroffenen zu entsprechen, z. B. im Umgang mit der Krankheit (u. a. mit der nicht-medikamentösen Therapie) sowie einer psychischen Belastung durch die Therapie. Zentral für das Gelingen ist, dass therapierelevante Informationen verstanden werden und für die Betroffenen nutzbar/geeignet sind, bspw. durch unterstützende Entscheidungshilfen.

   Patientenmaterialien

• Entscheidungshilfe „Statin in mittlerer oder hoher Dosis einnehmen?“
• Entscheidungshilfe „Statin in festgelegter Dosis nehmen? Oder abhängig von meinen Cholesterin-Werten?“

  Weiterführende Information: Epidemiologische Langzeitbetrachtungen zur Fragestellung

Drei ergänzende, epidemiologische Langzeitbetrachtungen 33645,33647,33646 untersuchten bei Betroffenen mit atherosklerotischen, kardiovaskulären Krankheiten und akutem Ereignis (wie Herzinfarkt oder Schlaganfall) bzw. Betroffenen mit chronischem Koronarsyndrom u. a. den ersten Einsatz einer lipidsenkenden Therapie innerhalb der ersten 90 Tage nach Entlassung aus dem Krankenhaus (bei 48,6% in 2010 sowie 56,0% in 2015, p < 0,001 33646), auch intensiviert (wie eine Hochdosisstatintherapie oder eine Kombinationstherapie aus Statin und Ezetimib: in den ersten 90 Tagen nach Entlassung aus dem Krankenhaus: bei 2,2% (in 2010) zu 12,1% (in 2015), p < 0,001 sowie im ersten Jahr nach Entlassung aus dem Krankenhaus: bei 6,7% (in 2010) zu 24,4% (in 2015), p < 0,001 33646).

Ergänzend angegeben wird das Erreichen der LDL-Cholesterol-Zielwerte: ESC-EORP-CICD-LT Register (n = 6 655 Betroffene, medianes Alter 67 Jahre): n = 1 434 Patient*innen (66,5%) mit berichteten LDL-Cholesterin-Werten erreichten die empfohlenen Zielwerte im ersten Jahr nicht 33645; dänisches Register (n = 11 997 Betroffene, mittleres Alter 68,2 Jahre): 40,5% in 2010 sowie 50,6% in 2015 (p < 0,001) erreichten der vereinbarten LDL-Cholesterin Zielwerte (z. B. < 1,8 mmol/L (70 mg/dL) in den ersten zwei Jahre nach Entlassung aus dem Krankenhaus 33646; Heartwatch-Sekundärpräventionsprogramm Irland (n = 5 700 Betroffene, medianes Alter 65 Jahre): zu Jahr eins erreichten 21% der Betroffenen, zu Jahr vier 26% der Betroffenen und zu Jahr acht 30% der Betroffene die LDL-Cholesterol-Zielwerte von < 1,8 mmol/L (70 mg/dL) 33647.

  Evidenzbasis

Als Grundlage der Diskussion diente ein Evidenzbericht eines Leitfadens der Bundesärztekammer/Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) 33419,33705 sowie sechs systematische Übersichtsarbeiten der themenübergreifenden bzw. systematischen Aktualisierungsrecherche der NVL 2023 (vgl. auch Evidenztabellen im Leitlinienreport 34222) 33662,33661,33671,33673,33681,33683. Vier Publikationen wurden zur Diskussion ergänzend aufbereitet (vgl. Leitlinienreport 34222) 33663,33674,33669,33668. Die jüngsten Übersichtsarbeiten aus 2023 (moderate Evidenzsicherheit (+++-), berichtet wird Inkonsistenz durch eine relevante Heterogenität bspw. der Nachbeobachtungszeit) 33662,33661 beinhalten im Vergleich zu den früher publizierten Arbeiten eine zusätzliche Studie, die auch in der zweiten Version des Leitfadens der AkdÄ berichtet wurde und analysierten ergänzende Endpunkte zur Wirksamkeit und Sicherheit. Eine der Arbeiten berichtet, dass ein Publikationsbias nicht ersichtlich wird (Funnel Plot) 33662. Zu beachten sind die Sicherheitsparameter. Ergänzende Informationen zu den Charakteristika der Patient*innen sowie Sicherheitsparametern zum Zeitpunkt nach 78 Wochen werden durch eine offene, verlängerte RCT 33668 dargelegt (Tabelle 43).

Die beiden Übersichtsarbeiten aus 2023 werden hier zusammenfassend berichtet – wobei eine Arbeit 11 Studien zur Primär- und Sekundärprävention metaanalysierte (n = 18 496 Patient*innen, mittleres Alter 65,3 Jahre, 45,6% weiblich; Prävalenz Diabetes mellitus 42,5%, Prävalenz Bluthochdruck 78,4%, Tabelle 41) 33662 und die andere drei Studien auswählte, um einen Fokus auf Patient*innen unter hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in Bezug auf einen kombinierten Endpunkt zu untersuchen (n = 16 978 Patient*innen, Nachbeobachtung von mindestens 12 Monaten, Tabelle 42) 33661. Zur Gesamtsterblichkeit werden keine statistisch signifikanten Ergebnisse berichtet 33661. Statistisch signifikante Ergebnisse werden in Bezug auf den kombinierten Endpunkt (relevante unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse – MACE: RR 0,87 (95% KI 0,80; 0,95); moderate Evidenzsicherheit (+++-) 33662; RR 0,86 (95% KI 0,80; 0,94); moderate Evidenzsicherheit (+++-) 33661) angegeben. Die Auswertungen zu den Sicherheitsparametern weisen Auffälligkeiten u. a. in Bezug auf das Risiko einer Gicht, einer Nierenfunktionsstörung sowie Gallensteinleiden auf (vgl. Tabelle 41) 33661.

Die Ergebnisse der offenen, verlängerten RCT sind in Tabelle 43 zusammenfassend dargestellt (n = 1 462 Patient*innen (mittleres Alter 66,9 Jahre, 73,9% männlich, 96,3% mit arteriosklerotischer kardiovaskulärer Krankheit, 79,4% mit Bluthochdruck als Komorbidität)) 33668. Zu Studienbeginn erhielten hier 1 215 (83,1%) der Patient*innen ein Statin, dabei 562 (38,4%) in moderater und 55,5% (n = 812) in hoher Dosierung; 132 (9,0%) erhielten zu Studienbeginn Ezetimib 33668. Insgesamt werden bei 1 143 Betroffenen (78,2%) behandlungsbezogene unerwünschte Ereignisse angegeben 33668. Als unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse wurden Erkrankungen der Muskulatur (Expositions-adjustierte Inzidenz 6,1 pro 100 Personenjahre) sowie neu aufgetretener Typ-2-Diabetes mellitus (3,9 pro 100 Personenjahre) berichtet, gefolgt von Nierenkrankheit (1,9 pro 100 Personenjahre) und Gicht (1,8 pro 100 Personenjahre) 33668.

  Empfehlungsgrundlage

Eine systematische Recherche zur Version 5.0 der NVL ergab vier Übersichtsarbeiten und drei RCT, die auf Grund ihrer Aktualität nicht in den Übersichtsarbeiten erfasst waren. Aus der themenübergreifenden Recherche der NVL ergab sich in 2023 zudem eine systematische Übersichtsarbeit 33686, die hier ergänzend berichtet wird, mit dem Hinweis, dass die Empfehlung nicht für die Bearbeitung der Version 7 der NVL priorisiert wurde.

  Evidenzbeschreibung

Die Ergebnisse der Metaanalysen werden durch IMPROVE-IT dominiert, da alle übrigen Studien zu Ezetimib deutlich kleinere Populationen der Patient*innen und deutlich kürzere Nachbeobachtung aufweisen.

Bei IMPROVE-IT wurden ca. 18 000 Patient*innen mit akutem Koronarsyndrom zusätzlich zu einer Basistherapie mit Simvastatin 40 mg entweder zu Ezetimib 10 mg oder zu Placebo randomisiert. Nach sechs Jahren trat unter Ezetimib der primäre kombinierte Endpunkt aus Krankhausaufenthalten wegen Herzenge (instabiler Angina), Herzinfarkt, koronare invasive Therapie, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Sterblichkeit seltener ein als unter Placebo (HR 0,94 (95% KI 0,89; 0,99)). Der Effekt ergab sich vor allem aus den nicht-tödlichen Herzinfarkten (12,8% vs. 14,4%, ARR 1,6%, NNT 375/Jahr, HR 0,87 (95% KI 0,80; 0,95); p = 0,002). Dabei wurden als Herzinfarkte auch isolierte Enzymanstiege nach koronarer invasiver Therapie gewertet. In beiden Studienarmen bestand eine sehr hohe Drop-out-Rate von 42%. Es wurde kein Effekt auf die Gesamtsterblichkeit oder kardiovaskuläre Sterblichkeit nachgewiesen. 26629

Die Kombination von Ezetimib mit Simvastatin 40 mg führte zu einer zusätzlichen LDL-C-Reduktion von ca. 17% und einer zusätzlichen Senkung der Triglyceride um ca. 14% im Vergleich zur Monotherapie mit Simvastatin 40 mg. Der HDL-Spiegel wurde durch die zusätzliche Gabe von Ezetimib kaum beeinflusst. 26629

In den vorliegenden Metaanalysen und RCT wurden keine erhöhte Rate an unerwünschten Wirkungen oder Studienabbrüchen unter Ezetimib im Vergleich zur Kontrollgruppe ermittelt. Dies betraf insbesondere auch Neudiagnosen von Diabetes mellitus und Malignomen sowie das Auftreten von Myopathien, Rhabdomyolysen, Erkrankungen der Gallenblase oder -wege und Transaminasen-Anstiege 26629,26601,26605,26607,26609,26622,26625. Allerdings bestand bei IMPROVE-IT ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Profil der gewählten Eskalationsstrategie (Simvastatin 80 mg), dem insbesondere die Kontrollgruppe ausgesetzt war (27% vs. 6%). 26629

Die Ergebnisse der aus der themenspezifischen Recherche der NVL 2023 ergänzend berichteten systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse aus dem Jahr 2018 sind in Tabelle 4 dargestellt – insgesamt eingeschlossen wurden 26 Studien (aus 108 Arbeiten) zu 23 499 Patient*innen, wobei Ezetimib (10 mg/Tag) in allen Studien zusätzlich zu einer weiteren lipidsenkenden Therapie (Statine (n = 25 Studien) oder Fenofibrat (n = 1 Studie)) untersucht wurde 33686. Diese Arbeit beschreibt, dass auch hier die Analysen v. a. durch zwei große Studien beeinflusst wurden (IMPROVE-IT 2015 sowie HIJ-PROPER 2017) 33686. Statistisch signifikante Ergebnisse werden in Bezug auf den kombinierten Endpunkt (relevante unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)) berichtet 33686. Auffälligkeiten weisen die Sicherheitsparameter bei sehr geringer Evidenzqualität auf (Myopathie, vgl. Tabelle 44). 33686

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Im Unterschied zur Statintherapie ist für Ezetimib keine Reduktion der kardiovaskulären Sterblichkeit und Gesamtsterblichkeit nachgewiesen. Ezetimib ist deshalb nach Einschätzung der Autor*innen nur als Mittel der zweiten Wahl bei Patient*innen einzusetzen, welche keine Statintherapie in maximal tolerierter Dosis vertragen bzw. nicht ausreichend auf sie ansprechen. Dies schließt auch Patient*innen mit kompletter Statin-Intoleranz ein. Für diese Patient*innen muss allerdings eine Extrapolation erfolgen, da keine Studien mit kardiovaskulären Endpunkten zu einer Monotherapie mit Ezetimib vorliegen.

Der Einsatz dieser Wirkstoffklasse als zweite Wahl wird durch die Verordnungshäufigkeit in der gesetzlichen Krankenversicherung in Deutschland bestätigt (Tagesdosen Ezetimib/Ezetimibkombinationen gesamt (ohne Angabe der genauen Indikation) in 2021 bei 236,9 Mio. DDD; im Vergleich zu 2020 mit einem Anstieg von rund 39%). 33913

  Empfehlungsgrundlage

Als Grundlage für die Empfehlung werden in der Version 5.0 der NVL vor allem die zwei Studien herangezogen, die Effekte auf klinische Endpunkte von PCSK9-Hemmer untersuchten 28830,26555. Ergänzend werden vier Übersichtsarbeiten 26464,26461,26508,26587 aus einer systematischen Recherche und zwei selektiv recherchierte RCT 27668,26869 einbezogen. Aus der themenspezifischen, themenübergreifenden Recherche der NVL ergab sich in 2023 zudem eine systematische Übersichtsarbeit 31004, die hier ergänzend berichtet wird, mit dem Hinweis, dass die Empfehlung nicht für die Bearbeitung der Version 7 der NVL priorisiert wurde.

  Evidenzbeschreibung

Evolocumab (FOURIER) 26555 und Alirocumab (ODYSSEY OUTCOME) 28830 wurden zusätzlich zur laufenden Statintherapie bei ca. 27 500 Patient*innen mit symptomatischer kardiovaskulärer Krankheit (80% Zustand nach Herzinfarkt) bzw. bei ca. 19 000 Patient*innen nach ACS (vor 1–12 Monaten) im Vergleich zu Placebo untersucht.

Nach 2,2 Jahren trat unter Evolocumab bei weniger Patient*innen der primäre kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Sterblichkeit, Herzinfarkt, Krankenhauseinweisung auf Grund instabiler Angina (Herzenge), Schlaganfall und invasiver Therapie ein als unter Placebo (9,8% vs. 11,3% (HR 0,85 (95% KI 0,79; 0,92)). 26555 Nach 2,8 Jahren trat unter Alirocumab bei weniger Patient*innen der primäre kombinierte Endpunkt aus KHK-Sterblichkeit, Herzinfarkt, Krankenhauseinweisung auf Grund instabiler Angina (Herzenge) und Schlaganfall ein als unter Placebo (9,5% vs. 11,1% (HR 0,85 (95%KI 0,78; 0,93)). 28830

In beiden Studien wurde kein Effekt auf Gesamtsterblichkeit, KHK-Sterblichkeit oder kardiovaskuläre Sterblichkeit berichtet. Unter Alirocumab traten zwar weniger Todesfälle auf als unter Placebo (3,5% vs. 4,1%, NNT 166), allerdings wurde hier vorab nicht für multiples Testen adjustiert. 26587

Evolocumab und Alirocumab senkten den LDL-Wert jeweils um etwa 50–60%. Zudem wurde eine Senkung von Lp(a) um ca. 10–30% und ein geringfügiger Anstieg von HDL gefunden. 28830,26555,26464,26461,26587.

In einem RCT konnte die Apherese-Frequenz bei Patient*innen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 62) unter Alirocumab um etwa die Hälfte reduziert werden. Allerdings wurden in dieser Studie deutlich höhere LDL-Werte akzeptiert als sie die Zielwert-Strategie anstrebt: Es erfolgte erst dann eine erneute Lipidapherese, wenn der LDL-Wert > 70% des Baseline-LDL überschritt, d. h. durchschnittlich bei einem LDL-Wert von 3,3 mmol/l (entspricht 128 mg/dl). 27668

Bei der Gesamtzahl unerwünschter Effekte wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen PCSK9-Hemmer und Kontrollgruppe berichtet 28830,26555,26464,26461,26508,26587. Das Risiko für lokale Injektionsreaktionen lag zwischen 1–4% und variierte deutlich in den einzelnen Studien 26464,26461. Bezogen auf maligne Erkrankungen und das Neuauftreten von Typ-2-Diabetes wurden keine signifikanten Unterschiede nachgewiesen 26587. In einer Metaanalyse fanden sich basierend auf einer Auswertung von OSLER 2 und ODYSSEY LONG TERM eine erhöhte Rate an neurokognitiven Störungen 26461. EBBINGHAUS, eine Substudie von FOURIER, die im Anschluss durchgeführt wurde, prüfte die kognitive Funktion von 1 204 Patient*innen über ein Nachbeobachtung von 19,4 Monaten. Die retrospektive Selbsteinschätzung der Patient*innen berichtete keine signifikanten Unterschiede zwischen der Placebo- und der Evolocumab-Gruppe. Auch die Testergebnisse bezüglich exekutiver Funktionen (primärer Endpunkt), Leistungen des Arbeitsgedächtnisses, des episodischen Gedächtnisses und der psychomotorischen Reaktionszeit (sekundäre Endpunkte) unterschieden sich nicht. 26869 Unter Alirocumab wurden sehr selten, aber deutlich mehr Antidrug-Antikörper (0,7% vs. 0,4%) sowie neutralisierende Antidrug-Antikörper (0,5% vs. < 0,1%) gefunden als unter Placebo. 28830

Die in der themenübergreifenden Recherche der NVL 2023 ergänzend identifizierte systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse aus dem Jahr 2020 schloss insgesamt 24 Studien aus 34 Arbeiten zu 60 997 Patient*innen ein, wobei 18 Studien Alirocumab (n = 26 583 Patient*innen) sowie sechs Studien Evolocumab (n = 34 435 Patient*innen) betrachteten 31004. Etwa 29% der Teilnehmenden (n = 7 721) waren weiblich; etwa 10% (n = 4 590 Teilnehmende) hatten keine kardiovaskuläre Krankheit in der dokumentierten Anamnese 31004. Für alle Teilnehmenden wurde eine lipidsenkende Therapie oder eine entsprechende Lebensstilanpassung in der Historie beschrieben 31004. Jeweils 12 Studien (Alirocumab) bzw. drei Studien (Evolocumab) waren placebo-kontrolliert (hohe Evidenzsicherheit (++++); Primärprävention), sechs Studien (Alirocumab) bzw. drei Studien (Evolocumab) verglichen einen aktiven Komparator ((sehr) geringe Evidenzsicherheit (+---)/(++--); Sekundärprävention, Tabelle 45) 31004. Einige Risk-of-Bias Domänen wurden mit einem unklaren oder hohen Risiko klassifiziert, wobei unvollständige Daten sowie eine mangelnde Verblindung auf Grund eines open-label-Designs hervorzuheben sind – multiple Imputation bzw. spezifische Modelle werden hier als Lösungsansatz beschrieben 31004. Die Autor*innen geben an, dass keine der eingeschlossenen Studien über die Lebensqualität berichtete 31004. Zu den Sicherheitsparametern Influenza, Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck sowie Krebserkrankungen werden Effektschätzer mit teils breiten Konfidenzintervallen sowie statistisch nicht signifikanten Ergebnissen beschrieben, was sich u. U. durch die Limitationen in der vollständigen Erfassung im Rahmen der RCT bzw. der Beobachtungsdauer begründet (hier nicht dargestellt) 31004.

  Empfehlungsgrundlage

Der Algorithmus wurde auf Basis der Evidenz der Empfehlungen 7-8 bis 7-15 des Kapitels entwickelt (s. dort). Ergänzend wurde informativ eine systematische Übersichtsarbeit ergänzt, die selektiv aus der Leitliniengruppe eingebracht wurde (vgl. Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung 34011).

  Evidenzbeschreibung

Zur Evidenz der einzelnen Empfehlungen wird auf die entsprechenden Hintergrundtexte verwiesen, insbesondere zu Empfehlung 7-9. Zudem wird auf die Evidenzgrundlage zur partizipativen Entscheidungsfindung verwiesen (vgl. Hintergrundtext zur Empfehlung 5-1).

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Die Leitliniengruppe sieht auch bei der lipidsenkenden Therapie die partizipative Entscheidungsfindung und die individuelle Situation der Betroffenen als relevant an. Besonders wichtig scheint die Ermittlung der Ursachen von Beschwerden, wenn diese zu Beginn oder im Verlauf einer Statintherapie auftreten sowie die Einschätzung deren Relevanz. Die Leitliniengruppe weist darauf hin, dass kritische Nebenwirkungen unter Statinen sehr selten sind (vgl. auch Empfehlung 7-8). Ein Pausieren der Einnahme kann dabei unterstützen, einen Zusammenhang mit der Statintherapie festzustellen bzw. auszuschließen, dieses kann in unterschiedlichen Stadien sinnvoll sein und wurde daher nicht fest im Algorithmus verankert. Eine verständliche Aufklärung über die Behandlungsmöglichkeiten (Nutzen und Schaden) und ein aktives Erfragen werden von der Leitliniengruppe hervorgehoben – auch die Literatur empfiehlt die Aufklärung der Betroffenen (n = 15 Artikel von 26 Arbeiten insgesamt (58%)) 34011.

Die Definition einer Statinintoleranz variiert in der Literatur (n = 14 Artikel von 26 Arbeiten insgesamt (54%); sehr geringe Aussagesicherheit (+---)), wobei einfache Definitionen, wie die Unterbrechung der Statintherapie aufgrund von Beschwerden (n = 3) oder eine Intoleranz/Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei unterschiedlichen Statinen (n = 7) angegeben werden 34011. Weitere Definitionen geben ungewöhnliche Testergebnisse (n = 6) oder Symptome in Bezug auf die Muskulatur (n = 3) an wobei etwa die Hälfte der Publikationen (n = 12) als Grundlage der Definition eine Auflösung der Symptomatik oder Normalisierung der Laborparameter nach Absetzen des Statins erfordert 34011.

Der schrittweise Umgang mit einer Statinunverträglichkeit/-intoleranz wird ebenso in der Literatur empfohlen (n = 24 Artikel von 26 Arbeiten insgesamt (92%) 34011. Der Umgang mit einer Statinintoleranz beinhaltet dabei in etwa 40% der Übersichten (n = 9 von 23) zunächst den Ausschluss anderer Ursachen (wie Arzneimittelwechselwirkungen, Vitamin-D-Mangel, intensives körperliches Training) als ersten Schritt, gefolgt von einer gemeinsamen Risikoabschätzung und Planung der weiteren Therapie 34011. Die Leitliniengruppe sieht hier ähnliche Entscheidungsgrundlagen, wie die Literatur, eine mögliche Fortsetzung der Statintherapie – möglicherweise in geringerer Dosierung, den Wechsel des Statins oder das Pausieren der Statintherapie bis hin zum Absetzen (beispielsweise bei kritischen Nebenwirkungen) 34011.

  Empfehlungsgrundlage

Die themenübergreifende Suche nach Übersichtsarbeiten ergab einen systematischen Evidenzbericht einer Leitlinie zur Sekundärprävention nach Herzinfarkt. 25428 Der Surveillance-Report der Leitlinie 28102 identifizierte eine Metaanalyse von Bangalore et al. 27926 als relevante neue Evidenz, die eine Aktualisierung des Evidenzberichts erforderlich mache. In die qualitative Analyse der NVL wird sowohl der Evidenzbericht als auch die Metaanalyse von Bangalore einbezogen.

  Evidenzbeschreibung

Die Analyse des Evidenzberichts schloss nur Studien ein, bei denen maximal 30% der Patient*innen an Herzinsuffizienz litten. Bei Initiierung der Betablockertherapie innerhalb von drei Tagen nach Symptombeginn (48 RCT mit 77 719 Patient*innen, GRADE moderat) wurde ein Trend zu einer reduzierten Gesamtsterblichkeit berichtet (8,3% vs. 8,7%, RR 0,95 (95% KI 0,91; 1,0)). Ein knapp statistisch signifikantes Ergebnis bestand für den Behandlungszeitraum von bis zu 12 Monaten nach Herzinfarkt (8 RCT mit 19 406 Patient*innen, GRADE moderat, 11,2% vs. 12,2%, RR 0,91 (95% KI 0,84; 0,99)). Studien mit einem späteren Therapiebeginn (14 RCT, 17 642 Patient*innen) wiesen einen deutlicheren Effekt auf die Gesamtsterblichkeit auf (RR 0,76 (95% KI 0,69; 0,83)), ihre methodische Qualität wurde jedoch als sehr niedrig bewertet. 25428

Die Re-Infarktrate war bei initialer Betablocker-Therapie (13 RCT mit 65 846 Patient*innen, GRADE low) um ca. 20% reduziert (2,1% vs. 2,5%, RR 0,81 (95% KI 0,73; 0,89)), entsprechend 5 verhinderten Herzinfarkten bei 1 000 Patient*innen (3 weniger bis 7 weniger). Ein ähnliches Ergebnis berichtete die Analyse von Studien mit verzögertem Therapiebeginn (13 RCT mit 17 089 Patient*innen, GRADE very low, RR 0,79 (95% KI 0,69; 0,91)). 25428

Ein Großteil der Studien zu Betablockern wurde durchgeführt, bevor Reperfusionstherapien verfügbar waren. Der Vergleich von Studien der „Reperfusionsära“ (> 50% der Patient*innen mit Fibrinolyse/PCI behandelt) mit Studien der „Prä-Reperfusionsära“ wies in einer Metaanalyse stark heterogene Effekte der Betablockertherapie auf (p = 0,02): In Studien, in denen überwiegend keine Reperfusiontherapie erfolgte, reduzierten Betablocker signifikant die Gesamtsterblichkeit (IRR 0,86 (95% KI 0,79; 0,94)). Dagegen wurde kein statistisch signifikanter Effekt ermittelt, wenn die Mehrzahl der Patient*innen eine Fibrinolyse oder PCI erhielt. 27926

Die Häufigkeit von Re-Infarkten wurde unter Betablockern unabhängig von der durchgeführten Reperfusionstherapie reduziert. Allerdings bestand bei Studien der Reperfusionsära ein signifikanter Effekt nur innerhalb der ersten 30 Tage. In diesen Studien wurde außerdem ein signifikant erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Herzinsuffizienz und eines kardiogenen Schocks unter Betablockern berichtet. Das Risiko einer Herzinsuffizienz war innerhalb der ersten 30 Tage nur geringfügig erhöht (IRR 1,10 (95% KI 1,05; 1,16)), nahm bei einer Behandlungsdauer zwischen 30 Tagen und einem Jahr jedoch deutlich zu (IRR 3,83 (95% KI 1,56; 9,41)). 27926

Aus einer nach Ende des Recherchezeitraums erschienen Studie liegen erste Hinweise vor, dass möglicherweise vor allem Patien*innen mit eingeschränkter LVEF < 50%) von einer 12-monatigen Beta-Blocker-Gabe profitieren. Weitere Studien werden erwartet, Die Leitliniengruppe beobachtet die weitere Entwicklung.

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Die Wirksamkeit der verschiedenen Vertreter dieser Stoffgruppe ist nicht vergleichend untersucht worden. Nach Einschätzung der Autor*innen der NVL liegen bei Hypertonie und Zustand nach Herzinfarkt die besten Daten für Metoprolol vor, bei Herzinsuffizienz zusätzlich auch für Bisoprolol und Carvedilol. Vorteilhaft bei Patient*innen mit Diabetes mellitus oder COPD sind Beta-1-selektive Rezeptorenblocker ohne partielle antagonistische bzw. intrinsische sympathomimetische Aktivität (z. B. Bisoprolol, Metoprolol).

Ein Jahr nach Herzinfarkt besteht aus Sicht der Leitliniengruppe keine eigenständige Indikation für einen Betarezeptorenblocker und die Gabe bzw. das Absetzen sollte daher re-evaluiert werden. Ihrer Einschätzung nach ist der Nutzen von Betarezeptorenblocker nicht ausreichend belegt für Patient*innen mit KHK, bei denen keine anderweitige Indikation zur Therapie besteht, z. B. auf Grund eines Hypertonus, einer Herzinsuffizienz oder spezifischen arrhythmischen Indikationen. Bezüglich der Behandlung von Patient*innen mit KHK und linksventrikulärer Dysfunktion bzw. Herzinsuffizienz wird auf die NVL Chronische Herzinsuffizienz 27969 verwiesen. Die abgeschwächte Empfehlung spiegelt die Unsicherheit bzgl. des Zeitraums von einem Jahr wider.

  Evidenzbasis

Die themenübergreifende Suche nach Übersichtsarbeiten ergab zwei systematische Evidenzberichte zur ACE-Hemmer-Therapie bei Patient*innen mit KHK und erhaltener systolischer Pumpfunktion (LVEF > 40%) 24114,25428.

  Evidenzbeschreibung

Einer der Evidenzberichte identifizierte einen RCT (n = 1 252, Nachbeobachtung 1 Jahr), der ACE-Hemmer bei Patient*innen nach Herzinfarkt mit erhaltener LV-EF untersuchte 25428. Dieser RCT wies keinen statistisch signifikanten Effekt auf die Gesamtsterblichkeit und die Häufigkeit von Re-Infarkten aus, wobei seine methodische Qualität u. a. auf Grund einer hohen Abbruchrate als sehr gering eingeschätzt wurde 25428.

Bezüglich der Behandlung von Patient*innen mit stabiler KHK wurden drei RCT identifiziert 24114. Die Gesamtsterblichkeit war unter ACE-Hemmern um 15% reduziert (2 RCT, n = 11 047, Nachbeobachtung 3–5 Jahre, GRADE moderat, 9,2% vs. 10,8%, RR 0,85 (95% KI 0,76; 0,96)) 24114. Das Risiko für einen Re-Infarkt war ebenfalls statistisch signifikant geringer (3 RCT, n = 19 337, Nachbeobachtung 3–5 Jahre, GRADE moderat, 7,4% vs. 8,6%, RR 0,86 (95% KI 0,78; 0,95)) 24114.

Auf Ebene der Einzelstudien fand nur ein RCT einen statistisch signifikanten Effekt auf die Gesamtsterblichkeit und Infarktrate 8. Nach Einschätzung des NICE beruhen diese Effekte am ehesten auf abweichenden Charakteristika der Patient*innen zu Studienbeginn: Im Vergleich zu anderen RCT litten in dieser Population mehr Betroffene an Diabetes mellitus, der durchschnittliche Ausgangsblutdruck war höher und weniger Patient*innen erhielten Lipidsenker. 24114

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Die Leitliniengruppe betrachtet eine KHK nicht als eigenständige Indikation für einen ACE-Hemmer: Ihrer Einschätzung nach ist der Nutzen von ACE-Hemmern nicht ausreichend belegt für Patient*innen mit KHK, bei denen keine anderweitige Indikation zur ACE-Hemmer Therapie besteht, z. B. auf Grund eines Hypertonus oder einer Herzinsuffizienz. Bezüglich der Behandlung von Patient*innen mit KHK und linksventrikulärer Dysfunktion bzw. Herzinsuffizienz wird auf die NVL Chronische Herzinsuffizienz 27969 verwiesen.

  Evidenzbasis

Die themenübergreifende Suche nach Übersichtsarbeiten ergab einen Evidenzbericht 25428.

  Evidenzbeschreibung

Der Evidenzbericht identifizierte eine RCT, die AT1-Rezeptorantagonisten mit ACE-Hemmern bei Patient*innen mit normaler linksventrikulärer Funktion nach Herzinfarkt verglich (n = 429, Nachbeobachtung 60 Tage) 25428. Die Sterblichkeit und die Herzinfarktrate unterschieden sich in beiden Gruppen nicht statistisch signifikant 25428. Analog zu den ACE-Hemmern betrachtet die Leitliniengruppe eine KHK nicht als eigenständige Indikation für eine Behandlung mit AT1-Rezeptorantagonisten. Bezüglich der Behandlung von Patient*innen mit KHK und linksventrikulärer Dysfunktion bzw. Herzinsuffizienz wird auf die NVL Chronische Herzinsuffizienz 27969 verwiesen.

  Evidenzbasis

Die Leitliniengruppe zieht die Ergebnisse einer selektiv ermittelten Metaanalyse begründend heran 28076.

  Evidenzbeschreibung

Eine selektiv recherchierte Metaanalyse (10 RCT, n = 4 147) fand eine signifikante Reduktion der Sterblichkeit durch Aldosteronantagonisten bei Patient*innen nach STEMI (2,4% vs. 3,9%; OR 0,62 (95% KI 0,42; 0,91); p = 0,01). Kein Unterschied bestand bei der Häufigkeit von Herzinfarkten, den Neudiagnosen von Herzinsuffizienz und dem Auftreten ventrikulärer Arrhythmien. Ein Einschlusskriterium der Metaanalyse war eine erhaltene LV-Funktion (LVEF > 40%) 28076. Allerdings erfolgte in einer der eingeschlossenen Primärstudien keine Überprüfung der LVEF 26941 und in sieben weiteren lag die durchschnittliche bzw. mediane LVEF zwar über 40%, eine linksventrikuläre Dysfunktion war jedoch kein Ausschlusskriterium. Ein unbekannter Anteil der Patient*innen hatte somit bei Studienbeginn eine linksventrikuläre Dysfunktion (durchschnittliche bzw. mediane LVEF in den eingeschlossenen RCT 40–52%, SD bis 12%) 25481,28078,28086,28088,28083,28084,28077. In der ALBATROSS-Studie, die das Gesamtergebnis der Metaanalyse wesentlich bestimmte, wurde außerdem keine LVEF-Bestimmung bei Studienbeginn durchgeführt, sondern erst zu einem unbestimmten Zeitpunkt bis sechs Monate nach Randomisierung. Zur Subgruppe der Patient*innen mit LVEF > 40% gehörten deshalb in der ALBATROSS-Studie auch Patient*innen mit initialer linksventrikulärer Dysfunktion, die sich im Studienverlauf unter optimaler Behandlung besserte 28086.

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Nach Einschätzung der Leitliniengruppe können die Ergebnisse der Metaanalyse nicht sicher auf Patient*innen mit STEMI und erhaltener linksventrikulärer Funktion bezogen werden, da nur zwei der zehn Primärstudien ausschließlich Patient*innen mit LVEF > 40% einschlossen. Analog zu den ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorantagonisten betrachtet die Leitliniengruppe eine KHK nicht als eigenständige Indikation für eine Behandlung mit Aldosteronantagonisten. Bezüglich der Behandlung von Patient*innen mit KHK und linksventrikulärer Dysfunktion bzw. Herzinsuffizienz wird auf die NVL Chronische Herzinsuffizienz 27969 verwiesen.

  Empfehlungsgrundlage

Die Empfehlung stützt sich auf die klinische Erfahrung der Leitliniengruppe und stellt einen Expertenkonsens dar.

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Nach Einschätzung der Autoren der NVL sind schnellwirksame Nitrate gut dafür geeignet, einen Angina-pectoris-Anfall zu durchbrechen. Für ihren sicheren Gebrauch ist eine adäquate Beratung der Patient*innen zu deren Beschwerden und möglichen Alarmsymptomen wichtig (siehe Kapitel 5.6 Selbstmanagement).

Werden schnellwirkende Nitrate vorbeugend vor einer erwarteten Belastung eingesetzt, reduzieren sie das Risiko einer Koronarischämie, erhöhen dadurch die Schwelle für einen Angina-pectoris-Anfall und steigern auf diese Weise die Belastbarkeit. Hierdurch erleichtern sie zum Beispiel die erfolgreiche Durchführung eines Bewegungstrainings. Bei der bedarfsweisen Anwendung von Nitraten ist – im Unterschied zur Dauertherapie mit langwirksamen Nitraten – die Entwicklung einer Nitrattoleranz nicht bekannt.

  Empfehlungsgrundlage

Die Empfehlung stützt sich auf eine themenübergreifende Suche nach Übersichtsarbeiten. Zusätzlich wurden selektiv recherchierte Übersichtsarbeiten herangezogen.

  Evidenzbeschreibung

Die Evidenz wird zweistufig diskutiert: (1) Darstellung der vergleichenden Studien zum symptomatischen Effekt; (2) Darstellung der Evidenz zur Wirkung der antianginösen Arzneimittel(-gruppen) auf das kardiovaskuläre Risiko.

Nach Einschätzung der Leitliniengruppe gibt es derzeit keinen Nachweis der Über- oder Unterlegenheit einer bestimmten antianginösen Therapie bezüglich ihrer symptomatischen Wirkung:

• Ein Evidenzbericht verglich die antianginöse Wirksamkeit von Betablockern und Kalziumkanalblockern (n = 4 RCT, n = 22 943 Betroffene) 24114. Die Metaanalyse ist dominiert durch eine sehr große Studie (n= 22 575), die Atenolol und Verapamil bei Patient*innen mit KHK und Hypertonus untersuchte 254. Unter Kalziumkanalblockern traten Angina-pectoris-Beschwerden geringfügig seltener auf als unter Betablockern: Durchschnittlich ein Angina-pectoris-Anfall konnte bei einer neunwöchigen Behandlungszeit mit Kalziumkanalblockern verhindert werden 24114. Obgleich statistisch signifikant, wurde dieser Effekt vom NICE nicht als klinisch relevant beurteilt 24114.
• In einer Metaanalyse bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Nitraten und Kalziumkanalblockern (5 RCT, n = 286) bzw. Nitraten und Betablockern (5 RCT, n = 170) bezüglich des Auftretens pectanginöser Beschwerden unter Belastung, der Häufigkeit von Angina-pectoris-Anfällen und dem Gebrauch kurzwirksamer Nitrate. Die methodische Qualität der eingeschlossenen Studien war gering oder konnte auf Grund fehlender Angaben nicht beurteilt werden 257. Bei einer Dauertherapie mit Nitraten tritt eine Wirkungsabschwächung auf. Die zugrundeliegenden Mechanismen dieser „Nitrattoleranz“ sind nicht vollständig geklärt. Eine Wirkungsabschwächung kann verhindert werden, wenn täglich ein nitratfreies Intervall von 8–12 Stunden eingehalten wird 28093.
• Zwei RCT verglichen Ivabradin mit einer alternativen antianginösen Medikation. Sowohl im Vergleich zu Atenolol (n = 939, Nachbeobachtung 4 Monate) als auch zu Amlodipin (n = 1 195, Nachbeobachtung 3 Monate) bestand kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des Auftretens pectanginöser Beschwerden unter Belastung, der Häufigkeit von Angina-pectoris Anfällen und dem Gebrauch kurzwirksamer Nitrate 24114.
• Eine systematische Übersichtsarbeit identifizierte zwei kleinere RCT, welche Ranolazin mit Betablockern oder Ivabradin verglichen. Im Vergleich zu Atenolol (n = 158, Nachbeobachtung 28–40 Tage) und zu Ivabradin (n = 46, Nachbeobachtung 4 Wochen) wurden ähnliche Effekte auf belastungsabhängige Angina-pectoris-Beschwerden berichtet 27943.

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Abhängig von den Komorbiditäten der Patient*innen unterscheiden sich antianginöse Medikamente bezüglich ihrer Effekte auf kardiovaskuläre Ereignisse:

• Betablocker reduzieren die Gesamtsterblichkeit und die Häufigkeit nicht-tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse bei Patient*innen mit Herzinsuffizienz (siehe NVL Chronische Herzinsuffizienz 27969). Außerdem senken sie das Risiko für nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse in einem begrenzten Zeitraum nach Herzinfarkt (siehe Empfehlung 7-17) Bei Patient*innen mit Hypertonus können nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse sowohl durch Betablocker als auch durch Kalziumkanalblocker verhindert werden. 19141
• Möglicherweise kann durch Ivabradin bei bestimmten Patient*innen mit HFrEF (LV-EF ≤ 35%, stabiler Sinusrhythmus, Therapie mit ACE-Hemmern/Angiotensinrezeptorblockern und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten, Ruheherzfrequenz ≥ 75/min) die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen reduziert werden (siehe NVL Chronische Herzinsuffizienz 27969). Hinweise darauf gab eine nicht-präspezifizierte Subgruppenanalyse der BEAUTIFUL-Studie von Patient*innen mit einer Ausgangsherzfrequenz > 70/min. Ivabradin wies weder in der Gesamtpopulation noch in der Subgruppe einen statistisch signifikanten Effekt auf den primären Endpunkt auf (kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärer Sterblichkeit und Krankenhauseinweisung auf Grund von Herzinsuffizienz oder Herzinfarkt). Als sekundärer Subgruppenbefund einer Negativstudie ist das Ergebnis nur als hypothesengenerierend zu werten.
• Bei Patient*innen mit belastungsabhängiger Herzenge (Angina pectoris) gibt es Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Ivabradin. In einer präspezifizierten Subgruppenanalyse der SIGNIFY-Studie bestand bei Patient*innen mit belastungsabhängiger Herzenge (n = 12 049 mit CCS ≥ II) ein signifikant erhöhtes Risiko, den primären Endpunkt zu erreichen, einem kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärer Sterblichkeit und nicht-tödlichem Herzinfarkt (7,6% vs. 6,5%, HR 1,18 (95% KI 1,03; 1,35); p = 0,02). Da in der Gesamtpopulation kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Ivabradin und Placebo bestand, sind die Ergebnisse der Subgruppenanalyse nur als Risikosignal zu werten 27938.
• Die aktuelle Studienlage gibt keinen Hinweis auf eine Beeinflussung des kardiovaskulären Risikos durch langwirksame Nitrate und Ranolazin: Zwei große RCT untersuchten die Gabe von langwirksamen Nitraten nach akutem Koronarsyndrom (ISIS-4: n = 58 050, Nachbeobachtung 5 Wochen; GISSI-3: n = 19 394, Nachbeobachtung 6 Wochen). Beide RCT wiesen keinen statistisch signifikanten Effekt auf die Gesamtsterblichkeit auf 273,272. Bei Patient*innen mit stabiler KHK gibt es wenige Daten aus randomisierten Studien zu kardiovaskulären Endpunkten. Eine Metaanalyse fand – bei sehr geringen Ereigniszahlen – keinen Hinweis auf eine Beeinflussung des kombinierten Endpunkts aus kardial bedingtem Tod und Herzinfarkt durch langwirksame Nitrate 257. Ein Cochrane-Review fand weder für Ranolazin als additive Therapie (3 RCT, n = 2 053, Nachbeobachtung 42–84 Tage) noch als Monotherapie (3 RCT, n = 6 249, Nachbeobachtung 37–643 Tage) einen Effekt auf die Gesamtsterblichkeit. Auch die Häufigkeit von Herzinfarkten wurde nicht signifikant beeinflusst. 27943

Bei ähnlicher symptomatischer Wirkung steht bei der Wahl der antianginösen Therapie aus Sicht der Leitliniengruppe die Beeinflussung des kardiovaskulären Risikos, das Nebenwirkungsprofil und eventuelle Arzneimittelinteraktionen im Vordergrund. Im Unterschied zu Ranolazin und Ivabradin gibt es eine langjährige klinische Erfahrung mit Betablockern, Kalziumkanalblockern und langwirksamen Nitraten.

  Empfehlungsgrundlage

Es werden die Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) herangezogen 26968 sowie ergänzend eine epidemiologische Studie 27971.

  Evidenzbeschreibung

Die Ständige Impfkommission rät zu einer jährlichen Impfung von Patient*innen im Alter von 60 Jahren oder älter sowie von Patient*innen mit chronischen Herz-Kreislaufkrankheiten im Herbst mit der jeweils von der WHO empfohlenen Antigenkombination (Stand 2017) 26968.

Ergänzend wurde eine selektiv recherchierte epidemiologische Studie mit einem "self-controlled case series"-Design herangezogen, welche die Assoziation zwischen einem positiven Labortest auf Influenzaviren und einer Krankenhauseinweisung auf Grund eines akuten Herzinfarkts untersucht (n = 364) 27971. Innerhalb einer Woche nach positivem Influenzatest bestand ein sechsfach erhöhtes Risiko, auf Grund eines Herzinfarkts stationär behandelt zu werden, im Vergleich zu dem Jahr vor und nach der Influzenzainfektion (IR 6,05 (95% KI 3,86; 9,50)) 27971.

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Da Patient*innen mit symptomatischer KHK ein erhöhtes Risiko haben, einen (Re-)Infarkt zu erleiden, profitieren sie nach Einschätzung der Autor*innen der NVL von einer Vermeidung auslösender Ereignisse. Die Autor*innen der NVL empfehlen daher, Patient*innen mit einer KHK eine Influenzaimpfung anzubieten. Die abgeschwächte Empfehlung spiegelt die begrenzte Evidenzlage wider

  Empfehlungsgrundlage

Die Empfehlung stützt sich auf eine Suche nach systematischen Übersichtsarbeiten 25428.

  Weitere Gründe für Empfehlungsgrad und -formulierung

Nach Einschätzung der Autor*innen der NVL hat die Einnahme von Omega-3-Fettsäuren eine besonders hohe Praxisrelevanz. Exemplarisch wurde deshalb eine Suche nach Übersichtsarbeiten zu Omega-3-Fettsäuren durchgeführt. Ein systematischer Evidenzbericht prüfte ihre Anwendung bei Patient*innen mit Zustand nach Herzinfarkt und erhaltener systolischer Pumpfunktion. Weder in Form angereicherter Nahrungsmittel (z. B. Margarine) noch in Form von Omega-3-Kapseln wurde ein statistisch signifikanter Effekt auf die Gesamtsterblichkeit oder die Re-Infarkt-Rate berichtet 25428. Um die Adhärenz bei der empfohlenen Therapie mit im Nutzen belegter Medikamente nicht durch Gabe weiterer Wirkstoffe zu gefährden, raten die Autor*innen der Leitlinie vom Gebrauch zusätzlicher oder alternativer Substanzen explizit ab.