NVL Chronische Herzinsuffizienz, 3. Auflage

6 Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz bei erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFpEF) und der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (HFrEF) unterscheidet sich maßgeblich. Sie werden deshalb getrennt dargestellt. Für Patienten mit einer geringgradig eingeschränkten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF 40-49%) ("heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF") ist die Evidenzlage zur medikamentösen Therapie ähnlich unzureichend wie bei der HFpEF. Aus Sicht der Leitlinienautoren ist für diese Patienten, insbesondere wenn sie symptomatisch sind, eher die Therapie wie bei einer HFrEF geeignet.

Hinweis zum Off-Label-Use

ACHTUNG: Unabhängig von den Empfehlungen gilt die jeweilige Fachinformation (Indikationen, Kontraindikationen, Dosierung u. a.). Ggf. müssen die Off-Label-Use-Kriterien berücksichtigt werden:

  • nachgewiesene Wirksamkeit;
  • günstiges Nutzen-Risiko-Profil;
  • fehlende Alternativen – Heilversuch.

Ein Off-Label-Use ist dementsprechend nur bei schwerwiegenden Erkrankungen zulässig, wenn es keine Behandlungsalternative gibt. Nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse muss die begründete Aussicht bestehen, dass die Behandlung zu einem Erfolg führt. Darüber hinaus besteht eine besondere Aufklärungsverpflichtung. Die Patienten sind auf den Umstand des Off-Label-Use und daraus resultierende mögliche Haftungskonsequenzen hinzuweisen. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung ist notwendig.

6.1 Allgemeine Empfehlungen zur medikamentösen Therapie

Patienten mit Herzinsuffizienz sind häufig älter (> 65 Jahre) und multimorbide (siehe Kapitel 2 Epidemiologie, Risiko- und Prognosefaktoren). Dies gilt es bei der Wahl des Arzneimittels und der Dosierung zu beachten. Geringere Anfangsdosen der Herzinsuffizienz-Medikation und eine langsamere Steigerung der Dosis kommen infrage, um die Verträglichkeit zu verbessern, insbesondere um medikamenteninduzierte Hypotonie und dadurch bedingte Stürze und Verletzungen zu vermeiden. Für Besonderheiten der medikamentösen Behandlung bei bestimmten Begleiterkrankungen siehe auch Kapitel 8 Komorbiditäten; generelle Erwägungen zur Behandlung multimorbider Patienten siehe Kapitel 4.3 Multimorbidität.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-1

Für Patienten mit Herzinsuffizienz soll ein bundeseinheitlicher Medikationsplan in der Form nach § 31a SGB V erstellt werden.

Starke Empfehlung

Die Empfehlung beruht auf einem Expertenkonsens und berücksichtigt die Rechtslage. Die Umsetzung komplexer Therapien ist für viele Patienten eine große Herausforderung. Eine vollständige Liste der aktuellen Medikation wurde als relevanter Sicherheitsindikator für Patienten mit Polymedikation identifiziert 26442, 26443. Die Ausstellung eines Medikationsplans bietet sich daher insbesondere für Patienten mit Herzinsuffizienz an, um Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) und Medikamenten-Adhärenz zu unterstützen. Die Autoren empfehlen die Verwendung des bundeseinheitlichen Medikationsplans (www.kbv.de/html/medikationsplan.php) in Form nach § 31a SGB V (www.gesetze-im-internet.de/sgb_5/__31a.html). Dieser ist nach Möglichkeit stets aktuell und vollständig (Verordnungen und Selbstmedikation) zu halten und auf Arzneimittelrisiken zu prüfen. Wesentlich ist zudem, dass sich Arzt und Apotheker abstimmen (siehe Kapitel 12.1.3 Einbindung von Apothekern in die Versorgung) und dass auch die Patienten die Inhalte des Medikationsplans verstehen.

Das Patientenblatt "Meine wichtigsten Medikamente" gibt in allgemeinverständlicher Sprache einen Überblick über die medikamentöse Basistherapie bei Herzinsuffizienz (siehe Anhang Patientenblätter).

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-2

Die Indikation von Arzneistoffen, die den klinischen Zustand von Patienten mit Herzinsuffizienz negativ beeinflussen können, sollte kritisch geprüft werden. Dazu zählen z. B. Antiarrhythmika der Klassen I und III, Kalziumkanalblocker (außer Amlodipin, Felodipin) und nichtsteroidale Antiphlogistika.

Abgeschwächte Empfehlung

Die Empfehlung beruht auf einem Expertenkonsens und beschreibt gute klinische Praxis. Die laufende und ggf. geplante Komedikation bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte regelmäßig kritisch auf Mittel geprüft werden, die eine Herzinsuffizienz verursachen oder verschlechtern können. Nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAP/NSAR/NSAID wie z. B. Diclofenac, Ibuprofen, selektive COX-2-Hemmer) kommt dabei eine besondere Bedeutung zu, auch da Patienten sie oft in der Selbstmedikation verwenden. Die Autoren empfehlen, den Gebrauch gezielt zu erfragen und möglichst zu vermeiden bzw. – wenn indiziert – andere Analgetika (z. B. Paracetamol und/oder schwach wirkende Opioide wie Tilidin/Naloxon oder Tramadol) zu verwenden. NSAR-Gebrauch ist bei gleichzeitiger Verwendung von Diuretika und ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptorblockern mit einem erhöhten Risiko akuten Nierenversagens assoziiert 25921. Zu Arzneimitteln, die nach gegenwärtigem Kenntnisstand eine Herzinsuffizienz verursachen oder verschlechtern können, existiert eine evidenzbasierte Zusammenstellung der American Heart Association (circ.ahajournals.org/content/134/6/e32.long) 25922. Tabelle 16 beruht auf diesem Verzeichnis, beschränkt sich aber auf Medikamente, die aus Sicht der Autoren besonders relevant für den deutschen Versorgungsalltag sind. Aussagekräftige Daten liegen vorwiegend für Patienten mit HFrEF vor; für HFpEF ist die Evidenz mangelhaft.

Tabelle 16: Ausgewählte Medikamente, die den klinischen Zustand von Patienten mit HFrEF negativ beeinflussen können (modifiziert nach 25922, vollständige Darstellung siehe dort)

Wirkstoffklasse/Medikament

potenzielle Probleme im Kontext einer Herzinsuffizienz

Wirkungseintritt

NSAR-Analgetika

nicht-selektive NSAR (z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen u. a.)

Salz- und Wasserretention, Erhöhung des systemischen Gefäßwiderstandes, Verminderung der Diuretika-Wirkung

sofort

selektive COX-2-Hemmer ("Coxibe")

Antidiabetika

Metformin

bei dekompensierter Herzinsuffizienz: erhöhte Gefahr der Lactatazidose durch gesteigerten anaeroben Glukosestoffwechsel und konsekutiv erhöhte Lactatspiegel

sofort bis verzögert (abhängig von aktueller Nierenfunktion)

Thiazolidindione ("Glitazone")

Ödeme

mittelfristig

Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren ("Gliptine")

Saxagliptin erhöhtes Risiko für Hospitalisierung aufgrund Herzinsuffizienz (Klasseneffekt unklar; inkonsistente Datenlage)

sofort bis verzögert

Antiarrhythmika

aus Klasse I: Flecainid, Propafenon

aus Klasse III: Dronedaron, Sotalol

negativ inotrope bzw. proarrhythmische Effekte

sofort bis mittelfristig

Antihypertensiva

α1-Blocker: Doxazosin, Terazosin

β1-Rezeptor-Stimulation (Anstieg von Renin und Aldosteron)

mittelfristig bis
verzögert

aus der Gruppe der Kalziumkanalblocker: Diltiazem, Verapamil, Nifedipin

negativ inotrope Effekte

sofort bis mittelfristig

zentral wirksame α2-Agonisten (Moxonidin)

mögliche Hemmung des Sympathikotonus

mittelfristig

periphere Vasodilatatoren
(Minoxidil, Dihydralazin)

Salz- und Wasserretention

mittelfristig

Antiepileptika

Carbamazepin

negativ inotrope und chronotrope Effekte

sofort (bei Überdosierung) bis mittelfristig

Pregabalin

L-Typ Kalziumkanal-Blockade

sofort bis mittelfristig

Antidepressiva, Antipsychotika

Trizyklische Antidepressiva

negativ inotrope, proarrhythmische Effekte

mittelfristig bis
verzögert

Citalopram, Escitalopram (auch Fluoxetin, Venlafaxin u. a.)

dosisabhängige QT-Verlängerung

mittelfristig

Lithium

direkte myofibrilläre Degeneration, adrenerge Stimulation, Kalziumioneneinstrom-Störung

mittelfristig bis verzögert

Clozapin

IgE-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen, Kalziumkanal-Blockade

mittelfristig bis verzögert

Urologika

α1-Blocker (Doxazosin, Tamsulosin, Terazosin)

β1-Rezeptor-Stimulation (Anstieg von Renin und Aldosteron)

mittelfristig bis
verzögert

Zur Unterstützung der Aufklärung und Beratung der Patienten über Medikamente, die den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen können, wurde das Patientenblatt "Vorsicht bei bestimmten Medikamenten" entwickelt (siehe Anhang Patientenblätter).

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-3

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz soll die Indikation aller Medikamente regelmäßig überprüft werden. Besteht keine Indikation mehr, soll das Medikament konsequent abgesetzt werden.

Starke Empfehlung

Die Empfehlung beruht auf einem Expertenkonsens und beschreibt gute klinische Praxis. Im Versorgungsalltag werden nach Erfahrung der Autoren zu häufig Medikamente weiter gegeben, obwohl die Indikation nicht (mehr) besteht. Vor dem Hintergrund der bei Herzinsuffizienz ohnehin häufig bestehenden Polypharmazie und den sich daraus ergebenden potenziellen Problemen mit Interaktionen und Adhärenz ist es daher umso wichtiger, Medikamente konsequent abzusetzen, deren Nutzen für die jeweilige Situation nicht belegt ist. Typische Konstellationen sind beispielsweise das Auftreten neuer Komorbiditäten wie Vorhofflimmern oder Nierenerkrankungen, bei deren Bestehen für bestimmte Herzinsuffizienz-Medikamente kein Nutzenbeleg vorliegt und/oder keine Zulassung existiert.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-4

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollen der Elektrolythaushalt (insbesondere Kalium und Natrium) sowie die Nierenfunktion regelmäßig sowie bei An- und Absetzen oder Dosisänderung diesbezüglich relevanter Medikation engmaschig kontrolliert werden.

Starke Empfehlung

Die Empfehlung beruht auf einem Expertenkonsens. Verlaufskontrollen der Herzinsuffizienz-Medikation erfolgen im Versorgungsalltag nach Einschätzung der Autoren häufig nicht im erforderlichen Umfang. In der Folge kann es zu lebensgefährlichen Hyperkaliämien und damit verbundenen Herzrhythmusstörungen kommen 14164. Die Kontrolle der Serumelektrolyte und die Beurteilung der Nierenfunktion vor und regelmäßig während der Therapie sind daher unerlässlicher Bestandteil der medikamentösen Therapie. Hinweise zu Art und Häufigkeit der empfohlenen Verlaufskontrollen sind in Tabelle 17 sowie in den Abschnitten zu den einzelnen Medikamenten enthalten. Zum Vorgehen bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion, bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen sowie zu empfohlenen Methoden für die Bestimmung der Nierenfunktion siehe Kapitel 8.1 Nierenerkrankungen.

Tabelle 17: Empfohlene Verlaufskontrollen bei medikamentöser Therapie der chronischen Herzinsuffizienz

 

körperliche Untersuchungen1

Laboruntersuchungen

Intervalle

angepasst an die aktuelle individuelle Stabilität, mindestens so häufig wie die obligaten Laborkontrollen

vor Therapie, ein bis zwei Wochen nach jeder Dosissteigerung, nach drei Monaten, dann in sechsmonatlichen Intervallen3; bei Therapieänderung; während jeder Hospitalisierung

Parameter

Körpergewicht2

Pulsfrequenz

Blutdruck

Elektrolyte (insbes. Kalium und Natrium) im Serum

Nierenretentionswerte (insbes. Kreatinin) im Serum bzw. damit abgeschätzte GFR

Wirkstoff bzw. Wirkstoffklasse

 

Diuretika

+++

 

++

+++

+++

ACE-Hemmer

 

 

+++

+++

+++

ARB

 

 

+++

+++

+++

Sacubitril/Valsartan

 

 

+++

+++

+++

Betarezeptorenblocker

 

+++

+++

 

 

Ivabradin

 

+++

 

 

++

MRA

++

 

++

+++4

+++4

Digitalisglykoside5

 

+++

 

+++

+++ (bei Digoxin und seinen Derivaten)

+++ hohe Bedeutung ++ mittlere Bedeutung

1 auch durch Pflegende nach ärztlicher Anweisung

2 Verlaufswerte. Vgl. Kapitel 5.6.1 Selbstständige Gewichtskontrolle

3 kürzere Intervalle bei Patienten mit vorbekannter renaler Dysfunktion oder Elektrolytstörungen oder Begleittherapie mit potenziell
nephrotoxischen Substanzen

4 viermonatliche Intervalle (siehe Empfehlung 6-14); besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion

5 zusätzlich: Spiegelbestimmung zur Kontrolle der Zielplasmakonzentration bei Verdacht auf Über- oder Unterdosierung

Die in Tabelle 17 empfohlenen Kontrollintervalle sind als maximal akzeptable Zeitabstände bei klinischer Stabilität zu verstehen. Sie orientieren sich am klinischen Zustand des Patienten (Belastbarkeit bzw. Dyspnoe, Auskultationsbefund, Ödeme) und sind daher der aktuellen individuellen Situation anzupassen. Bei eingeschränkter oder fehlender Stabilität, z. B. bei akuter Herzinsuffizienz bzw. bei oder nach Dekompensation, bei intravenöser Therapie sowie vor und nach Änderungen dieser (und ggf. der begleitenden) Medikation und ihrer Dosierung sind kürzere Intervalle notwendig.

6.2 Medikamentöse Therapie bei Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFrEF)

Im Mittelpunkt der medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFrEF) stehen Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) beeinflussen, sowie Betarezeptorenblocker und Diuretika. Für einige Wirkstoffe wurde dabei eine Verbesserung der Prognose nachgewiesen, während andere lediglich symptomverbessernd wirken. Weitere Medikamente sind nur in spezifischen Situationen (siehe Kapitel 6.2.3 Empfohlene Medikamente für ausgewählte Patientengruppen sowie Kapitel 8 Komorbiditäten) oder bei Komplikationen (siehe Kapitel 9 Akute Dekompensation) indiziert.

Tabelle 18: Medikamentöse Stufentherapie nach NYHA-Klassen bei Herzinsuffizienz mit reduzierter LVEF

 

 

NYHA I (asymptomatische LV-Dysfunktion)

NYHA II

NYHA III

NYHA IV (möglichst in enger Kooperation mit Kardiologen)

prognoseverbessernd

ACE-Hemmer

indiziert

indiziert

indiziert

indiziert

Angiotensin-rezeptorblocker

bei ACE-Hemmer-Intoleranz

bei ACE-Hemmer-Intoleranz

bei ACE-Hemmer-Intoleranz

bei ACE-Hemmer-Intoleranz

Betarezeptoren-blocker

nach Myokardinfarkt oder bei Hypertonie

indiziert

indiziert

indiziert

Mineralokortikoid-rezeptor-antagonisten

 

indiziert1

indiziert

indiziert

SGLT2-Inhibitoren

bei persistierender Symptomatik2

bei persistierender Symptomatik2

bei persistierender Symptomatik2

Sacubitril/Valsartan

als ACE-Hemmer/ARB-Ersatz bei persistierender Symptomatik3

als ACE-Hemmer/ARB-Ersatz bei persistierender Symptomatik3

als ACE-Hemmer/ARB-Ersatz bei persistierender Symptomatik3

Ivabradin3

 

bei Betarezeptorenblocker-Intoleranz oder additiv bei Patienten mit Herzfrequenz ≥ 75/min

bei Betarezeptorenblocker-Intoleranz oder additiv bei Patienten mit Herzfrequenz ≥ 75/min

bei Betarezeptorenblocker-Intoleranz oder additiv bei Patienten mit Herzfrequenz ≥ 75/min

symptomverbessernd

Diuretika

 

bei Flüssigkeitsretention

indiziert

indiziert

Digitalisglykoside3

 

 

als Reservemittel (mit niedrigem Zielserumspiegel)

als Reservemittel (mit niedrigem Zielserumspiegel)

bei nicht beherrschbarem tachyarrhythmischem Vorhofflimmern

Diese Übersicht dient der grundsätzlichen Orientierung. Einschränkungen der Indikationen und Empfehlungen für Subgruppen sind in den Kapiteln zu den jeweiligen Medikamenten aufgeführt.

1 bei persistierender Symptomatik unter leitliniengerechter Kombinationstherapie mit ACE-Hemmern/ARB und Betarezeptorenblockern

2 trotz leitliniengerechter Kombinationstherapie mit ACE-Hemmern/Angiotensinrezeptorblockern, Betarezeptorenblockern und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten

3 nur bei stabilem Sinusrhythmus

Das Patientenblatt "Meine wichtigsten Medikamente" stellt die Wirkung und mögliche Nebenwirkungen der Basismedikation bei Herzinsuffizienz in allgemeinverständlicher Sprache dar und gibt Hinweise zur richtigen Einnahme (siehe Anhang Patientenblätter).

6.2.1 Empfohlene Basismedikation

6.2.1.1 ACE-Hemmer

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-5

Allen symptomatischen sowie asymptomatischen Patienten mit einer nachgewiesenen reduzierten Ejektionsfraktion und fehlenden Kontraindikationen sollen ACE-Hemmer empfohlen werden.

Starke Empfehlung

Die Empfehlung beruht auf internationalen Leitlinien 25512, 24950. Nach Prüfung der dort zitierten Evidenz durch die Leitliniengruppe wurden Inhalt und Empfehlungsgrad übernommen.

In RCTs 14117, 12809, 92, 13729 und Metaanalysen 12806, 14130 wurde nachgewiesen, dass ACE-Hemmer bei Patienten mit leichter, mäßiger und schwerer HFrEF (NYHA II-IV) die Gesamtsterblichkeit senken, die Progression der Pumpfunktionsstörung verzögern, die Hospitalisierungsrate senken sowie die Symptomatik und Belastungstoleranz verbessern. Bei herzinsuffizienten Patienten nach Myokardinfarkt senken ACE-Hemmer darüber hinaus die Re-Infarktrate 14117, 12809, 92.

Obwohl nur Captopril, Enalapril, Lisinopril und Ramipril in mortalitätsbezogenen Outcomestudien getestet wurden, geht man von einem Klasseneffekt bei ACE-Hemmern aus. Ob ein ACE-Hemmer anderen überlegen ist, lässt sich aus den vorliegenden Daten nicht ableiten. Der Nutzen von ACE-Hemmern hinsichtlich Mortalität und Morbidität steigt mit der Schwere der Herzinsuffizienz 12817. In Abhängigkeit vom Mortalitätsrisiko schwanken die Effektmaße in den ausgewerteten Studien deshalb erheblich:

  • CONSENSUS 1987 94: NYHA IV, Follow-up 6 Monate, Enalapril vs. Placebo, Mortalität: ARR 15%, NNT 6 Monate = 7;
  • SOLVD 1991 95: ~ 90% Patienten NYHA II oder III, Follow-up 3,5 Jahre, Enalapril vs. Placebo, Mortalität: ARR 4,5%, NNT 42 Monate = 22;
  • SOLVD 1992 13730: asymptomatische Patienten mit LVEF< 35-40%, NYHA I, Follow-up 40 Monate, Enalapril vs. Placebo, Progression der Erkrankung in NYHA II oder höher: ARR 9%, NNT 40 Monate = 11, NNT 1 Jahr = 37.

Für Patienten mit asymptomatischer HFrEF (NYHA I) ist die Evidenz inkonsistent: In einem RCT (n = 4 228) zeigte sich kein signifikanter Überlebensvorteil für asymptomatische Patienten (relative Risikoreduktion 8% (95% KI -8%; 21%), p = 0,30), jedoch reduzierten ACE-Hemmer die Hospitalisierungsrate und die Inzidenz einer symptomatischen Herzinsuffizienz 13730.

Der Nutzen von ACE-Hemmern speziell für ältere Patienten mit Herzinsuffizienz kann aus der CONSENSUS-Studie abgeleitet werden, in der das durchschnittliche Alter der Patienten ca. 70 Jahre betrug (s. o.) 94. Weitere Hinweise auf positive Effekte (Mortalität, Morbidität, kognitiver und funktionaler Status) liegen aus kleinen RCTs 14005, retrospektiven Kohortenstudien 13976, 13977 und Subgruppenanalysen 12806 vor.

Es gibt Hinweise, dass ACE-Hemmer geschlechtsspezifisch wirken. So zeigte sich in einer Metaanalyse aus sieben großen ACE-Hemmer-Studien für Frauen mit symptomatischer Herzinsuffizienz (n = 1 079) ein geringerer mortalitätsbezogener Vorteil als bei Männern, während Frauen mit asymptomatischer Herzinsuffizienz (n = 1 294) gar nicht profitierten 14130.

Bei der Auswahl des Medikaments ist der jeweilige Zulassungsstatus zu beachten, z. B. sind einige ACE-Hemmer nicht für NYHA I, nur in Kombination mit Diuretika und anderen Medikamenten und/oder nur nach Myokardinfarkt zugelassen (CAVE: Off-Label-Use, siehe Hinweis zum Off-Label-Use).

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-6

ACE-Hemmer sollten in zweiwöchentlichen Intervallen konsequent bis zur höchsten in Studien ermittelten Zieldosis oder, falls diese nicht erreicht werden kann, bis zur maximal tolerierten Dosis gesteigert werden.

Abgeschwächte Empfehlung

Die Empfehlung stellt einen Expertenkonsens dar.

Nach der klinischen Erfahrung der Leitliniengruppe ist die Auftitration bis zur Zieldosis entscheidend, um eine möglichst effektive prognoseverbessernde Therapie zu gewährleisten; die Intervalle können dabei über den empfohlenen zweiwöchentlichen Abstand hinaus auch vergrößert werden. Kürzere Intervalle sind bei stationären oder engmaschiger überwachten ambulanten Patienten möglich.

Die Start- und Zieldosen sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen. Ob eine über die Zieldosen hinausgehende Dosierung zu stärkeren Effekten führt, ist nicht eindeutig 14124, 14123, 12812.

Salzrestriktion und Diuretika erhöhen den blutdrucksenkenden Effekt von ACE-Hemmern. Bei einer Vorbehandlung der Patienten mit einem Diuretikum oder bei sonstigem Salz- und Volumenmangel wird eine besonders niedrige Startdosis empfohlen. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosierung der ACE-Hemmer angepasst werden.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann die Zugabe von ACE-Hemmern zu einer blutzuckersenkenden Medikation (insbesondere Sulfonylharnstoffe, Glinide, Insulin) zu verstärkter Blutzuckersenkung und Hypoglykämie führen.

Sicherheit

Bei etwa 5–10% der Patienten tritt ACE-Hemmer-Husten auf, bei Frauen und Patienten mit asiatischer Herkunft häufiger 19940, 19922, 19950. Da Husten auch andere Ursachen (Lungenödem, bronchiale/pulmonale Erkrankungen) haben kann, sollten diese abklärt werden (siehe Kapitel 8.5 Atemwegserkrankungen und Tabelle 27). Zur Anwendung von ACE-Hemmern bei Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Kapitel 8.1 Nierenerkrankungen). In einer Kohortenstudie waren ACE-Hemmer im Vergleich zu Angiotensinrezeptorblockern (ARB) statistisch mit einem erhöhten Lungenkrebsrisiko assoziiert 28993. Da das Ausmaß insgesamt jedoch sehr gering und ein kausaler Zusammenhang durch die Daten nicht zu belegen ist, wird die Empfehlung zur ACE-Hemmer-Therapie bei chronischer Herzinsuffizienz aus Sicht der Autoren nicht infrage gestellt.

6.2.1.2 Angiotensinrezeptorblocker (ARB)

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-7

Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) und reduzierter Ejektionsfraktion, die ACE-Hemmer nicht tolerieren, sollen Angiotensinrezeptorblocker empfohlen werden.

Starke Empfehlung

Die Empfehlung beruht auf internationalen Leitlinien 25512, 24950. Nach Prüfung der dort zitierten Evidenz durch die Leitliniengruppe wurden Inhalt und Empfehlungsgrad übernommen.

Die Ergebnisse der Primärstudien zu Angiotensinrezeptorblockern (ARB, auch: AT1-Rezeptorblocker, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, "Sartane") bei HFrEF sind inkonsistent:

  • ARB vergleichbar effektiv bezüglich Gesamtmortalität: zwei RCTs zu Candesartan (RESOLVD) bzw. Losartan (ELITE II) im Vergleich zu ACE-Hemmern (Enalapril bzw. Captopril) bei symptomatischen Herzinsuffizienzpatienten 14151, 101;
  • ARB vergleichbar effektiv bezüglich Gesamtmortalität: zwei RCTs zu Losartan (OPTIMAAL) bzw. Valsartan (VALIANT) im Vergleich zu Captopril bei Postinfarktpatienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und/oder Herzinsuffizienzzeichen 14153, 10897;
  • ARB effektiver bezüglich des kombinierten Endpunktes kardiovaskuläre Mortalität und herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierung: RCT zu Candesartan (CHARM) bei ACE-Hemmer-intoleranten Patienten mit symptomatischer HFrEF im Vergleich zu Placebo 12807 sowie Subgruppenanalysen der Val-HeFT-Studie 11660.

Während eine Metaanalyse einen grenzwertig statistisch signifikanten Mortalitätsbenefit für ARB gegenüber Placebo zeigen konnte (OR 0,83 (95% KI 0,69; 1,00)) 14154, ergaben zwei weitere Metaanalysen keinen Benefit bezüglich Mortalität und Hospitalisierungen, verglichen mit Placebo oder ACE-Hemmern 12808, 25251. Aufgrund dieser Evidenzlage werden ARB von internationalen Leitlinien als Mittel der zweiten Wahl bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit empfohlen 25512, 24950.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-8

Asymptomatischen Patienten (NYHA I), die ACE-Hemmer nicht tolerieren, können alternativ Angiotensinrezeptorblocker empfohlen werden.

Offene Empfehlung

Die Empfehlung stellt einen Expertenkonsens dar.

Die Gabe von Angiotensinrezeptorblockern bei asymptomatischen Herzinsuffizienzpatienten (NYHA I) wurde bisher nicht in randomisierten kontrollierten Studien untersucht. In die Postinfarkt-Studien zu Valsartan und Losartan waren jedoch zum Teil auch Patienten ohne symptomatische Herzinsuffizienz (Killip-Klasse I) eingeschlossen. Es zeigten sich keine signifikanten Effektivitätsunterschiede zwischen ARB und ACE-Hemmern 14153, 10897. Zudem sprechen nach Ansicht der Autoren pathophysiologische und klinische Aspekte dafür, ihren Einsatz auch bei dieser Patientengruppe zu erwägen.

Die additive Gabe von ARB zusätzlich zu ACE-Hemmern wird nicht mehr empfohlen 11660, 9835, 10898.

Sicherheit

Typische Nebenwirkungen von Angiotensinrezeptorblockern resultieren aus der Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Systems, z. B. Nierenfunktionseinschränkungen, Hyperkaliämie sowie Hypotension, insbesondere bei Vorbehandlung mit Diuretika. Vorsicht geboten ist bei einem Wechsel auf ARB nach ACE-Hemmer-induziertem Angioödem, da eine Kreuzreaktivität nicht ausgeschlossen ist. Zur Anwendung von ARB bei Patienten mit Niereninsuffizienz siehe Kapitel 8.1 Nierenerkrankungen.

6.2.1.3 Betarezeptorenblocker

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-9

Allen klinisch stabilen* symptomatischen Patienten (NYHA II-IV) mit nachgewiesener Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und Fehlen von Kontraindikationen sollen Betarezeptorenblocker (Bisoprolol, Carvedilol oder Metoprololsuccinat) empfohlen werden, Patienten über 70 Jahren alternativ auch Nebivolol.

*1-2 Wochen konstantes Körpergewicht unter Diuretikatherapie, keine Zeichen einer Dekompensation

Starke Empfehlung

Die Empfehlung beruht auf internationalen Leitlinien 25512, 24950. Nach Prüfung der dort zitierten Evidenz durch die Leitliniengruppe wurden Inhalt und Empfehlungsgrad übernommen.

Zum Nutzen von Betarezeptorenblockern bei chronischer Herzinsuffizienz liegen RCTs und Metaanalysen vor 14130. Für die Betarezeptorenblocker Bisoprolol, Carvedilol und Metoprololsuccinat konnte in diesen Studien die Senkung der Gesamtsterblichkeit für Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), die bereits ACE-Hemmer und Diuretika erhielten, gezeigt werden. Außerdem wurden die kardiovaskuläre Sterblichkeit, die Häufigkeit des plötzlichen Herztods, die herzinsuffizienzbedingte Mortalität sowie die Anzahl von Hospitalisierungen reduziert 12803, 13995, 14136, 14131. Subgruppenanalysen der CIBIS II-Studie ergaben zudem keine unterschiedlichen Ergebnisse für ausgewertete Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, NYHA-Stadium, EF) 14135.

Zum Nutzen von Betarezeptorenblockern speziell bei älteren Patienten mit Herzinsuffizienz liegt ein RCT vor: Nebivolol wurde bei älteren Patienten > 70 Jahre mit einer herzinsuffizienzbedingten Krankenhauseinweisung oder einer EF < 35% eine Reduktion des kombinierten Endpunktes aus Sterblichkeit und Krankenhauseinweisung nachgewiesen; die Gesamtsterblichkeit war unter Nebivolol jedoch nicht signifikant reduziert 7506. Für Metoprololsuccinat liegen Hinweise aus Subgruppenanalysen eines RCT vor, dass dieser Betarezeptorenblocker auch bei älteren Patienten die Mortalität und Krankenhauseinweisungen reduzieren kann 13995, 12811.

Einen Klasseneffekt gibt es bei Betarezeptorenblockern offenbar nicht, da bei anderen Betarezeptorenblockern keine Mortalitätsreduktion bzw. eine Erhöhung der Sterblichkeit beobachtet wurde 14134, 12816. Bei asymptomatischen Patienten (NYHA I) nach einem Herzinfarkt führte eine Therapie mit Carvedilol nicht zu einer signifikanten Reduktion des kombinierten Endpunkts aus Tod und Hospitalisierung. Es ergaben sich aber Hinweise auf eine Reduktion der Gesamtsterblichkeit (sekundärer Endpunkt; 12% vs. 15%, HR 0,77 (95% KI 0,60; 0,98); p = 0,03) 14119.

Der Nutzen von Betarezeptorenblockern hinsichtlich Mortalität und Morbidität steigt mit der Schwere der Herzinsuffizienz. In Abhängigkeit von dem Mortalitätsrisiko schwanken die Effektmaße in den ausgewerteten Studien deshalb erheblich:

  • Bisoprolol (CIBIS-II 1999) 12803: NYHA III-IV, LVEF durchschnittlich 27,5%, Follow-up 1,3 Jahre, Bisoprolol vs. Kontrollen, Basistherapie ACE-Hemmer + Diuretika + Digoxin bei 1/2 der Patienten: ARR = 5,5%, NNT 16 Monate = 18;
  • Metoprololsuccinat (MERIT-HF 1999) 13995: NYHA II-IV, LVEF durchschnittlich 28%, Follow-up 12 Monate, Metoprolol vs. Kontrollen, Basistherapie ACE-Hemmer + Diuretika (+ Digoxin bei 2/3 der Pat.): ARR = 3,6%, NNT 12 Monate = 28;
  • Carvedilol (COPERNICUS 2001) 14131: NYHA III und IV: schwere HI (≥ 2 Monate Ruhedyspnoe oder bei minimaler Belastung, LVEF < 25%), LVEF durchschnittlich 19,9%, Follow-up 10,4 Mon., Carvedilol vs. Kontrollen, Basistherapie ACE-Hemmer oder ARB + Diuretika + Digoxin: ARR = 5,5%, NNT 10,4 Monate = 18;
  • Carvedilol (US Carvedilol HF 1996) 13812: NYHA II-III, LVEF durchschnittlich 23%, Follow-up 6,5 Monate, Carvedilol, Basistherapie ACE-Hemmer + Diuretika + Digoxin: ARR = 4,6%, NNT 6,5 Monate = 22; für den kombinierten Endpunkt Tod oder Hospitalisierung: ARR = 8,8%, NNT 6,5 Monate = 11;
  • Nebivolol (SENIORS) 7506: HI Einweisung oder LVEF < 35%, NYHA I-IV (NYHA I ~ 3%, NYHA IV ~ 2%), EF durchschnittlich 36%, Follow-up durchschnittlich 21 Monate, Nebivolol vs. Placebo, Basistherapie ACE-Hemmer oder ARB + MRA + Diuretika + Digoxin: für den kombinierten Endpunkt Tod oder Hospitalisierung: ARR = 4,2%, NNT 21 Monate = 24 6828.

In einer Metanalyse von zehn RCTs profitierten Patienten mit Vorhofflimmern (Mortalität: HR 0,97 (95% KI 0,83; 1,14), p = 0,73) weniger von einer Therapie mit Betarezeptorenblockern als Patienten mit Sinusrhythmus (HR 0,73 (95% KI 0,67; 0,80); p < 0,001, p für Interaktion = 0,002) 25426. Auch wenn kein prognoseverbessernder Effekt zu erwarten ist, bleibt die Fortsetzung der Betarezeptorenblocker-Therapie zur Frequenzkontrolle nach Ansicht der Autoren bei Auftreten von Vorhofflimmern aus symptomatischer Sicht gerechtfertigt.

Bei der Auswahl des Medikaments ist der jeweilige Zulassungsstatus zu beachten (CAVE: Off-Label-Use, siehe Hinweis zum Off-Label-Use). Z. B. ist Nebivolol nicht für NYHA-Klasse IV zugelassen.

Ob die Behandlung zuerst mit ACE-Hemmern oder Betarezeptorenblocker oder mit beiden gleichzeitig begonnen wird, ist individuell zu entscheiden 7507.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-10

Betarezeptorenblocker sollen konsequent wie folgt bis zur Zieldosis bzw. maximal tolerierten Dosis auftitriert werden:

  • beginnend mit einer geringen Startdosis;
  • in minimal zweiwöchentlichen Intervallen;
  • frequenzadaptiert (Ziel: Herzfrequenz 55-60/min);
  • symptomorientiert (Ziel: maximale Symptomkontrolle).

Starke Empfehlung

Die Empfehlung zur Titrierung der Betarezeptorenblocker stellt einen Expertenkonsens dar und orientiert sich am Vorgehen und an den entsprechenden Schemata der zugrunde liegenden, oben aufgeführten Studien, da nur für diese ein Wirksamkeitsnachweis erbracht wurde. Die Start- und Zieldosen sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-11

Bei Patienten, deren Herzinsuffizienz sich akut verschlechtert (Übergang NYHA III-IV), sollten Betarezeptorenblocker möglichst beibehalten werden.

Abgeschwächte Empfehlung

Die Empfehlung stellt einen Expertenkonsens dar. In einem kleinen RCT (25449, zitiert nach 1. Auflage dieser NVL) konnte eine Therapie mit Betarezeptorenblockern auch während einer Episode akuter Dekompensation fortgesetzt werden, ohne sich nachteilig auszuwirken; selektiv eingebrachte neuere Evidenz aus großen Kohortenstudien weist in dieselbe Richtung 26445, 26446, 26447. Nach Ansicht der Leitliniengruppe ist auch die Verschlechterung von Komorbiditäten kein zwingender Grund, Betarezeptorenblocker abzusetzen.

Sicherheit

Als typische Nebenwirkungen von Betarezeptorenblockern können Bradykardie, Hypotension sowie periphere Durchblutungsstörungen auftreten. Obwohl sie mit Bronchuskonstriktion assoziiert sein können, sind Betarezeptorenblocker auch bei herzinsuffizienten Patienten mit COPD indiziert. Auch Asthma bronchiale stellt keine absolute Kontraindikation für eine Therapie mit β1-selektiven Betarezeptorenblockern dar (siehe Kapitel 8.5 Atemwegserkrankungen).

6.2.1.4 Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (MRA)

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-12

Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion, die trotz leitliniengerechter Therapie mit einem ACE-Hemmer und einem Betarezeptorenblocker symptomatisch sind, sollen zusätzlich Mineralokortikoidrezeptorantagonisten empfohlen werden.

Starke Empfehlung

Die Empfehlung zu Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (MRA, auch: Aldosteronantagonisten) beruht auf internationalen Leitlinien 25512, 24950. Nach Prüfung der dort zitierten Evidenz durch die Leitliniengruppe wurden Inhalt und Empfehlungsgrad übernommen.

Der Nutzen von MRA bei chronischer Herzinsuffizienz wurde in mehreren randomisierten Studien belegt:

  • Spironolacton 12,5-50 mg/Tag (RALES) 12814: NYHA III/IV, LVEF ≤ 35%, n = 1 663; Follow-up 24 Monate; Gesamtsterblichkeit signifikant reduziert (ARR 11%, NNT = 9); Rate der Krankenhauseinweisungen aufgrund der Herzinsuffizienz signifikant reduziert (ARR 29%, NNT = 4);
  • Eplerenon 25-50 mg/Tag (EPHESUS) 12815: Patienten 3-14 Tage nach akutem Myokardinfarkt, LVEF ≤ 40%, mit Herzinsuffizienzsymptomen oder Diabetes mellitus, n = 6 632; Gesamtmortalität signifikant gesenkt (ARR 2,3%, NNT = 43); Komposit-Endpunkt Risiko kardiovaskuläre Sterblichkeit und Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse signifikant reduziert (ARR 3%, NNT = 34);
  • Spironolacton 25542: NYHA I/II, LVEF ≤ 40%, Follow-up 6 Monate, n = 168; LVEF signifikant erhöht (p < 0,001), positive Effekte auf Remodeling und diastolische Funktion;
  • Eplerenon (EMPHASIS-HF) 25541: NYHA II, EF ≤ 30% (≤ 35% bei QRS > 130ms), Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen < 6 Monate oder erhöhte BNP-Werte, Follow-up 21 Monate, n = 2 737; Komposit-Endpunkt Risiko kardiovaskuläre Mortalität und herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierung signifikant reduziert (ARR 7,7%, NNT = 13), Gesamtmortalität reduziert (ARR 3%, NNT = 33);
  • Metaanalyse NYHA I//II, n = 3 929 25599: Gesamtmortalität reduziert (RR 0,79 (95% KI 0,66; 0,95)), Rehospitalisierungen aus kardialen Gründen reduziert (RR 0,62 (95% KI 0,52; 0,74)).

Bezüglich des Nutzens von MRA speziell bei älteren Patienten weisen Subgruppenanalysen darauf hin, dass Patienten mit NYHA III/IV von Spironolacton (RALES 12814) sowie Patienten mit NYHA II von Eplerenon (EMPHASIS-HF 25541) profitieren können. Hingegen war der Effekt von Eplerenon nach akutem Myokardinfarkt bei Patienten ≥ 65 Jahren nicht signifikant (EPHESUS 12815), und für die Studie zu Spironolacton bei NYHA I/II wurden keine gesonderten Auswertungen zum Alter identifiziert (Baseline-Alter im Spironolacton-Arm: 61 ± 13 Jahre) 25542.

Bei der Auswahl des MRA ist der jeweilige Zulassungsstatus zu beachten (CAVE: Off-Label-Use, siehe Hinweis zum Off-Label-Use). So besitzt Eplerenon die Zulassung bei Patienten ohne Myokardinfarkt nur für NYHA-Klasse II, und Spironolacton ist nicht explizit für die Behandlung von Herzinsuffizienz zugelassen, sondern nur indirekt (bei Ödemen infolge eines sekundären Hyperaldosteronismus).

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-13

Auch Patienten mit Diabetes mellitus, eingeschränkter Nierenfunktion oder grenzwertiger Hyperkaliämie sollten Mineralokortikoidrezeptorantagonisten erhalten, wenn Nutzen und Schaden kritisch abgewogen werden.

Abgeschwächte Empfehlung

Die Empfehlung stellt einen Expertenkonsens dar.

In den oben genannten Studien wurde eine Verbesserung der Prognose durch MRA bei Einschluss von Patienten mit initialen Serum-Kreatininwerten ≤ 2,5 mg/dl und Serum-Kaliumspiegeln ≤ 5,0 mmol/l gesehen. Vor dem Hintergrund einer potenziellen MRA-Unterversorgung von Patienten mit Diabetes mellitus und/oder eingeschränkter Nierenfunktion sieht die Leitliniengruppe keine Hinweise, dass diese Patienten nicht von MRA profitieren können und empfehlen deshalb die gründliche Prüfung der Indikation (siehe auch Kapitel 8.1 Nierenerkrankungen).

Sicherheit

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-14

Das Monitoring von Patienten, die Mineralokortikoidrezeptorantagonisten erhalten, soll aufgrund des Hyperkaliämierisikos in der Einstellungsphase engmaschig, danach mindestens viermonatlich erfolgen.

Starke Empfehlung

Die Empfehlung stellt einen Expertenkonsens dar.

MRA-induzierte Hyperkaliämien wurden in den großen klinischen Studien bei 2-8% (NNH 23-100) 12814, 12815, 25541, in Zeitreihenuntersuchungen jedoch bei bis zu 36% 14164 der Patienten beobachtet und stellen somit unter Alltagsbedingungen eine erhebliche Einschränkung der Therapiesicherheit dar. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine engmaschige Kontrolle der Kaliumspiegel erforderlich (siehe Kapitel 3.4 Verlaufskontrolle sowie 8.1 Nierenerkrankungen). Aus Sicht der Leitlinienautoren erfordern geringfügige Anstiege der Serumkaliumspiegel (bis ≤ 5,5 mmol/l) innerhalb der ersten Wochen der MRA-Therapie keine Intervention. Bei Kaliumspiegeln zwischen 5,5 und 5,9 mmol/l ist es ratsam, die Dosis zu halbieren und ab ≥ 6 mmol/l den MRA abzusetzen, ebenso bei Verschlechterung der Nierenfunktion, einer Episode von Diarrhoe oder Dehydration sowie bei Unterbrechung einer Diuretika-Therapie. Ab einem Serumkalium von < 5,0 mmol/l kann eine niedrigdosierte MRA-Therapie wieder aufgenommen werden (nach 25541).

Die unter Spironolacton 12814 häufiger zu Therapieabbrüchen führende Gynäkomastie wurde unter Eplerenon nicht häufiger als in der Placebogruppe beobachtet 12815, 25599.

6.2.1.5 Diuretika

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-15

Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion, die Zeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, sollen Diuretika empfohlen werden.

Starke Empfehlung

Die Empfehlung beruht auf internationalen Leitlinien 25512, 24950. Nach Prüfung der dort zitierten Evidenz durch die Leitliniengruppe wurden Inhalt und Empfehlungsgrad übernommen.

Diuretika stellen die wichtigste medikamentöse Therapieoption zur Kontrolle des Volumenhaushalts dar. Dennoch wird ihr Stellenwert häufig unterschätzt: zum einen, weil sie sich nicht in das gängige pathophysiologische Modell der Herzinsuffizienz einfügen, das die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sowie der sympathischen Stimulation als wesentliche therapeutische Elemente beinhaltet; zum anderen, weil für Diuretika keine Studien identifiziert werden können, die eine Reduktion der Mortalität nachweisen. Allerdings basiert ein Großteil der Studien, die eine Verbesserung der Langzeitprognose durch ACE-Hemmer, Betarezeptorenblocker, MRA und ARB zeigten, auf einer diuretischen Basismedikation. Unter dieser Prämisse und aufgrund ihrer symptomverbessernden Eigenschaften sind Diuretika zur symptomatischen Therapie der Herzinsuffizienz aus Sicht der Leitlinienautoren und in Übereinstimmung mit internationalen Leitlinien 25512 unverzichtbar.

Die Dosierung der Schleifendiuretika orientiert sich an der Symptomatik und der Nierenfunktion. Zur Durchbrechung einer Diuretika-Resistenz wird international entweder die Aufdosierung der Schleifendiuretika oder eine Kombinationsbehandlung mit Thiazid- und Schleifendiuretikum (sequenzielle Nephronblockade) empfohlen 25512, 24950, 27956. Ein direkter Vergleich der beiden Strategien existiert nicht 28822, 28823. Da die Kombinationsbehandlung jedoch zu starken Kalium- und Magnesiumverlusten führen kann, ist die Indikation für eine dauerhafte Nephronblockade streng zu prüfen. Die engmaschige Kontrolle der Elektrolytwerte im Verlauf ist wichtig.

Sicherheit

Kaliumsparende Diuretika (Amilorid, Triamteren) erhöhen das Hyperkaliämie-Risiko und sind bei gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hemmern, ARB oder MRA nicht empfehlenswert und im Einzelfall nur unter engmaschigen Kontrollen der Kalium-Serumkonzentration einzusetzen. In Fall-Kontroll-Studien war Hydrochlorothiazid statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von nichtmelanozytärem Hautkrebs (NMSC) assoziiert; dabei stieg das Risiko mit höherer kumulativer Dosis 28992, 28991, 28990. Eine Therapieumstellung aller mit Hydrochlorothiazid behandelten Patienten (z. B. auf Chlortalidon) ist aus Sicht der Autoren jedoch nicht generell erforderlich, sondern lediglich individuell zu prüfen (z. B. bei Risikopatienten für Hautkrebs und jüngeren Patienten mit voraussichtlich langer Therapiedauer).

Für Informationen zu selbstständiger Gewichtskontrolle und individueller Dosisanpassung von Diuretika siehe Kapitel 5.6 Selbstmanagement.

6.2.2 Therapieintensivierung bei fortbestehender Symptomatik unter Basistherapie (Stand: 2021)

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-16

Patient*innen mit HFrEF, die trotz leitliniengerechter Therapie mit einem ACE-Hemmer (oder Angiotensinrezeptorblocker), einem Betarezeptorenblocker und einem Mineralokortikoidrezeptorantagonisten symptomatisch sind, soll im nächsten Schritt eine Intensivierung der medikamentösen Therapie

  • mit einem SGLT2-Inhibitor (unabhängig vom Diabetes-Status) oder
  • mit Sacubitril/Valsartan (im Austausch mit dem ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptorblocker)

empfohlen werden.

Über die Intensivierung der Therapie und die Wahl des Medikaments soll nach klinischen Gesichtspunkten (Komorbiditäten, Nebenwirkungsprofil, Erfahrung der Behandelnden) entschieden werden.

Starke Empfehlung

Rationale

Die Leitliniengruppe schätzt die Evidenzqualität für den prognostischen Nutzen einer Add-on-Therapie bei persistierender Symptomatik wegen der eingeschränkten Direktheit insgesamt als moderat ein. Insbesondere, wenn trotz leitliniengerechter Basistherapie die Symptomatik fortbesteht, sieht die Leitliniengruppe Handlungsbedarf. Dieser begründet in Verbindung mit der Evidenzqualität und dem Effekt auf "harte" Endpunkte wie Mortalität die Empfehlungsstärke. Da die zur Verfügung stehenden Wirkstoffe bislang nicht miteinander verglichen wurden, lässt sich nicht abschätzen, ob alle Optionen gleichwertig sind und welche Patient*innen von welchem Medikament am ehesten profitieren. Deshalb spricht die Leitliniengruppe eine starke Empfehlung für das Prinzip der Therapieeskalation aus und verweist darauf, dass die individuell geeignete Wirkstoffwahl von der persönlichen Situation der Patient*innen und der klinischen Beurteilung abhängt.

Die Mitglieder der Leitliniengruppe bewerteten die Belastbarkeit der Evidenz und die daraus resultierende Empfehlungsstärke unterschiedlich. Mehrheitlich wurde eine starke Empfehlung als angemessen betrachtet; dies begründet sich insbesondere aus der Konsistenz der Ergebnisse, der Relevanz der Effekte wie auch der verbesserten Endpunkte sowie der konservativen Einordnung in die Therapiekaskade bei Herzinsuffizienz, nämlich erst nach Ausschöpfung der leitliniengerechten Basistherapie und fortbestehender Symptomatik. Einige Mitglieder der Leitliniengruppe sehen die Aussagekraft der Evidenz aber eingeschränkt durch die fehlende Direktheit und Unsicherheit bezüglich der Effekte auf einige untersuchte Subgruppen. Dies betrifft beispielsweise Frauen, multimorbide Menschen sowie den besonderen Stellenwert von Genitalinfektionen oder Volumendepletion (Sturzneigung) bei älteren Patient*innen. Sie halten daher einen abgeschwächten Empfehlungsgrad ("sollte") für angebracht, akzeptieren aber die mehrheitliche Entscheidung einer starken Empfehlung.

Ausdrücklich weist die Leitliniengruppe darauf hin, dass insbesondere durch Multimorbidität stark eingeschränkte Patient*innen vermutlich keinen prognostisch relevanten Nutzen zu erwarten haben. In diesem Zusammenhang siehe auch die Kapitel 8 Komorbiditäten und 4.3 Multimorbidität sowie die S3-Leitlinie Multimedikation (www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/053-043.html 31561).

Evidenzbasis

Für Sacubitril/Valsartan wurde für die 2. Auflage der NVL Chronische Herzinsuffizienz eine systematische Literaturrecherche durchgeführt (Suchzeitraum 2016). Für das Amendment zur 3. Auflage wurde nicht erneut systematisch recherchiert, da die in der 2. Auflage identifizierte Evidenz als weiterhin ausreichend für die Empfehlungsbegründung angesehen wird und seitdem vor allem Daten aus der klinischen Praxis, nicht aber randomisiert-kontrollierte Studien zu patientenrelevanten Endpunkten hinzugekommen sind.

Für die SGLT2-Inhibitoren wurde im Studienregister clinicaltrials.gov strukturiert nach abgeschlossenen und laufenden Studien gesucht. Zwei Studien, die patientenrelevante Endpunkte erhoben, wurden extrahiert und bewertet. Zudem wurden die Ergebnisse der systematischen Recherche zu SGLT2-Inhibitoren der NVL Typ-2-Diabetes einbezogen.

Evidenzbeschreibung

Effektivität SGLT2-Inhibitoren

In Studien bei Patient*innen mit Typ-2-Diabetes und komorbider kardiovaskulärer Erkrankung wurden unter SGLT2-Inhibitoren positive Effekte auf kardiale und renale Endpunkte beobachtet (u. a. Reduktion der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität, weniger Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz, verringerte Dialysepflicht) 28058, 28333, 28882, 29295, 29009. Daher werden SGLT2-Inhibitoren in der NVL Typ-2-Diabetes für Patient*innen mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung empfohlen und für Patient*innen mit erhöhtem kardialen bzw. renalen Risiko diskutiert 30867.

Für Patient*innen mit Herzinsuffizienz ohne komorbiden Typ-2-Diabetes liegen zu klinisch bedeutsamen Endpunkten bisher Daten aus zwei randomisierten Studien mit niedrigem Verzerrungsrisiko (Risk of Bias-Bewertung siehe Evidenztabellen im Leitlinienreport) vor:

In der DAPA-HF-Studie wurden 4 744 Patient*innen mit LVEF ≤ 40% und NYHA II-IV zu 10 mg Dapagliflozin oder Placebo randomisiert. 2 607 (55%) hatten keinen Typ-2-Diabetes (HbA1C < 6,5); bei 37% (n = 1 750) lag der HbA1C ≥ 5,7% und bei 18% (n = 857) im Normalbereich (< 5,7%). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 18 Monaten wurde der primäre kombinierte Endpunkt – kardiovaskuläre Todesfälle, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder Notaufnahme-Besuch wegen Herzinsuffizienz – in der Gesamtpopulation mit 16,3% vs. 21,2% erreicht (HR 0,74 (95% KI 0,65; 0,85); ARR: 4,9%). In der Subgruppe der Patient*innen ohne Typ-2-Diabetes war der Effekt mit 13,2% vs. 17,7% (HR 0,73 (95% KI 0,60; 0,88); ARR 4,5%) konsistent 29798. In einer exploratorischen Subgruppenanalyse wurde die Gesamtmortalität bei Patient*innen mit Typ-2-Diabetes (13,3% vs. 16,7%; HR 0,78 (95% KI 0,63; 0,97)), nicht jedoch bei Patient*innen ohne Typ-2-Diabetes reduziert (10,2% vs. 11,6%, HR 0,88 (95% KI 0,70; 1,12)) 30254.

In der EMPEROR-reduced-Studie wurden insgesamt 3 730 Patient*innen mit LVEF ≤ 40% und NYHA II-IV zu 10 mg Empagliflozin oder Placebo randomisiert. 1 856 (49,8%) hatten keinen Typ-2-Diabetes (HbA1C < 6,5); bei 34% (n = 1 268) lag der HbA1C ≥ 5,7% und bei 16% (n = 606) im Normalbereich (< 5,7%). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 16 Monaten wurde der primäre kombinierte Endpunkt – Zeit bis zum kardiovaskulären Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz – in der Gesamtpopulation mit 19,4% vs. 24,7% erreicht (HR 0,75 (95% KI 0,65; 0,86); ARR 5,3%). In der Subgruppe der Patient*innen ohne Typ-2-Diabetes war der Effekt mit 17,2% vs. 21,0% (HR 0,78 (95% KI 0,64; 0,97); ARR 3,8%) konsistent. Die Gesamtmortalität wurde nicht signifikant reduziert (13,4% vs. 14,2%; HR 0,92 (95% KI 0,77; 1,10)) 30922.

Die Ergebnisse der beiden Studien waren bezüglich patientenrelevanter Endpunkte konsistent, so dass die Leitliniengruppe von einem Klasseneffekt ausgeht. In einer Metaanalyse beider Studien erreichten die Einzelkomponenten des Komposit-Endpunktes (kardiovaskuläre Mortalität, Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen) sowie die Gesamtmortalität in der Gesamtgruppe statistische Signifikanz 30925. Bei beiden SGLT2-Inhibitoren zeigte sich der Benefit bereits nach wenigen Wochen 30927, 31559.

In Europa, der größten Subgruppe, zeigten sich keine signifikanten Vorteile für Empagliflozin bezüglich des primären Endpunkts. Die anderen Länder, in denen die Studie durchgeführt wurde, scheinen aber nach Einschätzung der Leitliniengruppe mit den europäischen Gesundheitssystemen vergleichbar.

Effektivität ARNI

In der Zulassungsstudie PARADIGM-HF wurde der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) mit dem ACE-Hemmer Enalapril verglichen. Die Studie schloss über 8 000 Patient*innen mit LVEF < 40% (später geändert auf < 35%) und vorwiegend NYHA-Klasse II ein, die trotz mindestens vierwöchiger leitliniengerechter Vorbehandlung u. a. mit ACE-Hemmern oder ARB symptomatisch waren. Der primäre Komposit-Endpunkt – Tod durch kardiovaskuläre Ursachen oder herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierung – wurde nach median 27 Monaten Nachbeobachtungszeit mit 21,8% unter Sacubitril/Valsartan gegenüber 26,5% unter Enalapril signifikant verbessert (HR 0,80 (95% KI 0,73; 0,87); p < 0,001, ARR 4,7%, NNT 22), zudem ergaben sich signifikante Vorteile bezüglich Gesamtmortalität (ARR 2,8%, NNT 36), kardiovaskulärer Mortalität und herzinsuffizienzbedingten Hospitalisierungen 25017.

Das Verzerrungsrisiko der Studie wird überwiegend als niedrig eingeschätzt (siehe Evidenztabelle im Leitlinienreport). Allerdings wurden während einer Run-in-Phase, bei der alle Teilnehmer nacheinander erst Enalapril und dann Sacubitril/Valsartan erhielten, Patient*innen mit relevanten Nebenwirkungen (12%) ausgeschlossen. Das Studiendesign kann daher zum einen zu einer Unterschätzung von Nebenwirkungen in beiden Armen und zum anderen zu einer Überschätzung des Nutzens im Vergleich zu Patient*innen in der täglichen Praxis führen.

ARNI als Initialtherapie nach akuter Dekompensation von Patient*innen mit HFrEF (n = 881) führten im Vergleich zu Enalapril zu einer signifikant stärkeren Absenkung von NT-proBNP innerhalb der ersten 8 Wochen (-46,7% vs. -25,3%, p < 0,001). Klinische Outcomes wurden nur exploratorisch erhoben; aufgrund der mangelnden statistischen Power (geringe Eventanzahl) kann keine diesbezügliche Aussage abgeleitet werden. Die Leitliniengruppe schätzt die Evidenz daher als nicht überzeugend genug ein, um eine Empfehlung zur Initialtherapie auszusprechen 29770.

Sicherheit

Sicherheit SGLT2-Inhibitoren

 In DAPA-HF und Emperor-reduced betrafen die wenigen Fälle von diabetischer Ketoazidose und schwerer Hypoglykämie ausschließlich Patient*innen mit Typ-2-Diabetes 29798, 30923 Die Inzidenz von Volumenmangel, unerwünschten renalen Ereignissen, Frakturen und Amputationen der unteren Extremitäten war in beiden Studien zwischen SGLT2-Inhibitor- und Placebogruppe statistisch ausgeglichen; numerisch häufiger kam es bei Patient*innen ohne Typ-2-Diabetes zu Volumenmangel (Dapagliflozin 7,3 vs. 6,1%; Empagliflozin 11,1% vs. 9,1%) und Frakturen (Dapagliflozin 2,1% vs. 1,9%; Empagliflozin n.b.). Eine verschlechterte Nierenfunktion (renaler Komposit-Endpunkt) war unter SGTL2-Inhibitoren seltener (Dapagliflozin 1,2% vs. 1,6%; Empagliflozin 1,6% vs. 3,1% 29798, 30929, 30924. Genitale Infektionen kommen unter SGLT2-Inhibitoren häufiger vor als unter Placebo: In den EPAR werden genitoperineale (v. a. mykotische) Infektionen wie Vulvovaginitis oder Balanitis bei gepoolt 5,5% vs. 0,6% (Dapagliflozin) bzw. 4,0% vs. 1% (Empagliflozin) der Patient*innen berichtet 30931, 31560.

Daten zur Langzeitsicherheit von SGLT2-Inhibitoren bei Patient*innen ohne Typ-2-Diabetes liegen bislang nicht vor. Zur Verträglichkeit von SGLT2-Inhibitoren bei Patient*innen mit Herzinsuffizienz ohne Typ-2-Diabetes über längere Frist und in einer Alltagspopulation lassen sich auf Grundlage der vorliegenden Daten keine Aussagen treffen. Die Leitliniengruppe äußert vor allem Bedenken bezüglich einer möglichen Verstärkung von Inkontinenz, urogenitalen und in deren Folge aufsteigenden Infektionen, Dehydratation, Volumenmangel, Hypotonie, normoglykämischen Ketoazidosen und daraus resultierenden Stürzen und Frakturen, insbesondere bei älteren bzw. multimorbiden Patient*innen. Sie sieht daher die Notwendigkeit eines individuellen Medikamenten-Monitorings. Da es sich um eine Add-on-Therapie handelt und die meisten Patient*innen zusätzlich zur Herzinsuffizienz-Medikation noch Medikamente aufgrund von Komorbidität erhalten, besteht zudem eine erhöhte Gefahr von Wechselwirkungen.

Sicherheit ARNI

Unter Sacubitril/Valsartan kam es in der PARADIGM-HF-Studie seltener zu Hyperkaliämien (Serumkaliumspiegel > 6,0 mmol/l), erhöhten Serumkreatininspiegeln (≥ 2,5 mg/dl) und Husten (jeweils p < 0,05) 25017. Das Hypotonierisiko dagegen war insgesamt signifikant erhöht unter Sacubitril/Valsartan (24,43% vs. 18,59%, RR 1,31 (95% KI 1,21; 1,43); p < 0,001) 25863, 25859. Statistisch signifikante Nachteile von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril zeigten sich bezüglich der insgesamt aber seltenen (< 2%) Nebenwirkungen Orthostasesyndrom, orthostatischer Schwindel und Stürze 25863. In der Versorgungspraxis stellt nach Erfahrung der Leitliniengruppe das Auftreten symptomatischer Hypotonien ein Problem dar, vor allem in der Einstellungsphase.

Angioödeme traten in der Zulassungsstudie selten auf, jedoch häufiger als unter Enalapril (0,45% vs. 0,24%, RR adjudiziert 1,88, n.s.) 25863. Kontraindiziert ist Sacubitril/Valsartan bei Patient*innen mit anamnestisch bekanntem Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren Therapie mit ACE-Hemmern oder ARB. Aufgrund des erhöhten Angioödem-Risikos darf eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer-Therapie begonnen werden 26394.

Da ARNI auch am Abbau von Beta-Amyloid-Peptid in der Retina und im Gehirn beteiligt sind, hat die FDA dem Hersteller auferlegt, die zerebrale Sicherheit von Sacubitril/Valsartan zu prüfen 25865. Bisherige Daten zeigen keinen negativen Einfluss auf kognitive Funktionen 25866; das FDA-Verfahren ist jedoch noch nicht abgeschlossen.  

Auch bei ARNI handelt es sich nicht um den bloßen Austausch eines Medikaments (ACE-Hemmer durch Valsartan), sondern um eine Add-on-Therapie (+ Nephrilysin-Inhibitor). Daher besteht ebenfalls eine erhöhte Gefahr von Wechselwirkungen.

Aufgrund der Wirkungsweise von ARNI wird unter Therapie mit Sacubitril/Valsartan der Abbau von BNP gehemmt. Daher verlieren die BNP-Plasmaspiegel ihre diagnostische und prognostische Aussagekraft (nicht aber die Plasmaspiegel von NT-proBNP).

Limitationen

Eine wesentliche Limitation der Evidenz betrifft die externe Validität (Direktheit). Die Mehrzahl der ambulant versorgten Patient*innen ist älter, multimorbide und umfasst viele Frauen – Populationsmerkmale, die in den der Empfehlung zugrundeliegenden Studien zu Sacubitril/Valsartan und SGLT2-Inhibitoren ausgeschlossen bzw. unterrepräsentiert waren. Die Population aller drei Studien ist somit – wie bei den meisten Herzinsuffizienz-Studien – nicht repräsentativ für Patient*innen in der Praxis. Daher sind Aussagen zur Effektivität und Sicherheit bei diesen Patient*innen nur eingeschränkt möglich, wenn auch für Sacubitril/Valsartan nunmehr einige Jahre Erfahrungen aus der Versorgungspraxis vorliegen für SGLT2-Inhibitoren zusätzlich Studiendaten sowie klinische Erfahrungen bei Patient*innen mit Typ-2-Diabetes existieren.

Die PARADIGM-HF-Studie wird zudem aufgrund ihres Designs kritisiert: Nach einer Run-in-Phase, während der alle Teilnehmenden nacheinander erst Enalapril und dann Sacubitril/Valsartan erhielten, wurden Patient*innen mit relevanten Nebenwirkungen (12%) ausgeschlossen. Dies führt zum einen zu einer möglichen Unterschätzung von Nebenwirkungen in beiden Armen und begünstigt zum anderen vermutlich bessere Ergebnisse als bei Patient*innen in der täglichen Praxis.

Erwägungen zur Wahl des Wirkstoffs

Da die beiden Wirkstoffgruppen als Mittel der Therapieintensivierung bei fortbestehender Symptomatik unter Basistherapie bislang nicht miteinander verglichen wurden, stehen bei der Wahl des Wirkstoffs klinische Erwägungen im Vordergrund: Bei Patient*innen mit Herzinsuffizienz und komorbidem Typ-2-Diabetes sowie bei chronischer Nierenerkrankung liegen zwei Indikationen für SGLT2-Inhibitoren vor; in diesen Fällen ist ein SGLT-2-Inhibitor aus Sicht der Leitliniengruppe die erste Wahl (vgl. auch NVL Typ-2-Diabetes 30867). Weitere Kriterien sind das Nebenwirkungsprofil, die Handhabung (Titration ja/nein) und damit verbunden auch die Erfahrung der Behandelnden mit der jeweiligen Substanz. Um das Risiko von Hypotonien unter Sacubitril/Valsartan zu reduzieren, sind geringe Anfangsdosen, eine langsame Auftitration und ggf. eine Korrektur von Volumenmangel und Reduktion der Diuretika-Dosis hilfreich.

Sowohl in der DAPA-HF-Studie, als auch in der EMPEROR-reduced-Studie hatte die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren positive Effekte auf die Diuretika-Therapie: Bei mehr Patient*innen konnte die Diuretikadosis im Verlauf reduziert werden, und bei weniger Patient*innen wurde sie erhöht 30927, 30926. Auch unter Sacubitril/Valsartan wurde eine signifikante Senkung der mittleren Diuretikadosis beobachtet 31557.

Prinzipiell handelt es sich bei der Therapieeskalation um eine Situation, in der eine enge Abstimmung zwischen Hausarzt*ärztin und Kardiologe*in erfolgen soll (siehe Kapitel 12 Versorgungskoordination). Bezüglich einer Kombination von SGLT2-Inhibitoren und ARNI siehe Empfehlung 6-17.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-17

Wenn Patient*innen trotz Therapieintensivierung mit Sacubitril/Valsartan oder SGLT2-Inhibitoren symptomatisch bleiben, kann additiv auch der andere Wirkstoff/die andere Wirkstoffkombination angeboten werden.

Offene Empfehlung

Rationale

Die Leitliniengruppe schätzt die Qualität der vorliegenden Evidenz als sehr schwach ein. Dennoch sieht sie erste Hinweise aus DAPA-HF und EMPEROR-reduced, dass SGLT2-Inhibitoren und ARNI auch additiv vertragen werden. Nicht ausreichend gepowerte Subgruppenanalysen liefern auch erste Hinweise auf prognostische Vorteile. Eine Indikation zur additiven Gabe sieht sie aufgrund der bislang unzureichenden Daten insbesondere dann, wenn trotz leitliniengerechter Basistherapie sowie entweder einem SGLT2-Inhibitor oder einem ARNI weiterhin relevante Symptomatik und damit weiterer Handlungsbedarf besteht.

Bei der Entscheidung für oder gegen eine weitere Therapieeskalation gilt es die allgemeinen Empfehlungen für ko- oder multimorbide Patient*innen zu bedenken (siehe Kapitel 8 Komorbiditäten und Kapitel 4.3 Multimorbidität). Zudem "sollten" in dieser Situation auch kardiochirurgische Maßnahmen (mechanische Kreislaufunterstützung, Herztransplantation) "in Betracht gezogen werden", "bevor irreversible Endorganschädigungen aufgetreten sind" (vgl. Empfehlungen 7-20 und 7-21 sowie Tabelle 22 im Kapitel 7 Invasive Therapie).

Versorgungsproblem

Seit Einführung von Sacubitril/Valsartan erhalten zunehmend mehr Patient*innen in der Versorgungspraxis diese Wirkstoffkombination, insbesondere wenn sie aufgrund von Dekompensationen stationär behandelt werden mussten. Damit ist die Frage einer weiteren Therapieintensivierung mit SGLT2-Inhibitoren von praktischer Relevanz. Aber auch der umgekehrte Fall einer weiteren Therapieintensivierung mit Sacubitril/Valsartan bei bereits bestehenden Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren ist in der Praxis ein realistisches Szenario, insbesondere bei Patient*innen mit Diabetes mellitus.

Evidenzbasis

Die Empfehlung stellt einen Expertenkonsens dar, da für Sacubitril/Valsartan als Add-on keine Daten aus RCT und für SGLT2-I als Add-on nur wenige Daten aus Subgruppenanalysen von RCT vorliegen. Bei der zitierten Literatur handelt es sich um Subanalysen zu den in der strukturierten Suche im Studienregister clinicaltrials.gov identifizierten Studien.

Evidenzbeschreibung

Die Patient*innen in beiden Studien zu SGLT2-Inhibitoren erhielten größtenteils eine leitliniengerechte Basistherapie (RAAS-Hemmer, Betarezeptorenblocker, MRA) sowie meist auch Diuretika. Der Anteil der mit Sacubitril/Valsartan behandelten Patient*innen lag in DAPA-HF bei 11%; in EMPEROR-reduced bei ca. 20%. In Subanalysen der DAPA-HF-Studie und der EMPEROR-reduced-Studie zeigte sich kein Unterschied der Effektivität bezüglich des primären Komposit-Endpunktes bei Patient*innen mit und ohne Vorbehandlung mit Sacubitril/Valsartan, wobei die Aussagekraft aufgrund der ungleich großen und auch bezüglich der Baseline-Charakteristika nicht ausgewogenen Vergleichsgruppen eingeschränkt ist 30929, 31558.

Für den umgekehrten Fall – zusätzliche Behandlung mit Sacubitril/Valsartan bei bereits bestehender Therapie mit SGLT2-Inhibitoren – wurden keine Studiendaten identifiziert. In der PARADIGM-HF-Studie hatten zwar 45% der Teilnehmenden einen komorbiden Diabetes mellitus; keiner von ihnen wurde jedoch mit einem zu dieser Zeit noch nicht zugelassenen SGLT2-Inhibitor behandelt 30928.

Patient*innen mit chronischer Nierenfunktionsstörung

Sowohl in DAPA-HF als auch in EMPEROR-reduced waren der renale und kardiale Benefit von SGLT2-Inhibitoren bei Patient*innen mit chronischer Nierenfunktionsstörung konsistent  30924, 30932.

Dapagliflozin ist – analog zu den entsprechenden Einschlusskriterien in der DAPA-HF-Studie – bei Patient*innen mit Herzinsuffizienz und eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 zugelassen; zusätzlich besteht eine Zulassung bei Patient*innen mit chronischen Nierenerkrankungen 30931.

Empagliflozin ist – analog zu den entsprechenden Einschlusskriterien in der EMPEROR-reduced-Studie – bei Patient*innen mit Herzinsuffizienz und eGFR ≥ 20 ml/min/1,73 m2 zugelassen 31560. Eine Erweiterung der Zulassung auf Patient*innen mit chronischen Nierenerkrankungen wird auch für Empagliflozin erwartet.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-18

Patient*innen mit chronischer Herzinsuffizienz und chronischer Nierenerkrankung mit eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 sollte Sacubitril/Valsartan nicht empfohlen werden.

Abgeschwächte Negativ-Empfehlung

Patient*innen mit eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 waren aus der Zulassungsstudie ausgeschlossen; dennoch ist Sacubitril/Valsartan formell auch für diese Patient*innen zugelassen. Die systemische Exposition von Sacubitrilat, dem aktiven Metaboliten von Sacubitril, ist bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz erhöht 26394, 28639. Wenn Patient*innen mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 behandelt werden, soll dies laut Fachinformation "mit Vorsicht" erfolgen. Bei Patient*innen mit chronischem Nierenversagen wird von einer Anwendung abgeraten 26394. Sacubitril/Valsartan kann die Nierenfunktion (weiter) vermindern; laut Fachinformation soll bei klinisch bedeutsamer Abnahme eine schrittweise Dosisreduktion in Betracht gezogen werden 26394.

Patient*innen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung hatten in der Zulassungsstudie ein erhöhtes Hypotonie-Risiko. 26394

Chronische Nierenerkrankungen führen zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel natriuretischer Peptide, die durch die Akkumulation von Sacubitril/Valsartan bzw. Sacubitrilat weiter gesteigert wird. Die klinische Bedeutung dieses Umstandes ist unklar.

Es existieren bislang nur geringe klinische Erfahrungswerte für die Therapie mit Sacubitril/Valsartan bei Patient*innen mit schweren Nierenfunktionsstörungen. Die Leitliniengruppe plädiert daher mehrheitlich für eine schwache Negativ-Empfehlung bei dieser Patientengruppe. In Ausnahmefällen, insbesondere bei einer eGFR nahe 30 ml/min/1,73 m2, ist eine vorsichtige Anwendung in Absprache mit dem behandelnden Nephrologen zu diskutieren (siehe auch Kapitel 8.1 Nierenerkrankungen).

6.2.3 Empfohlene Medikamente für ausgewählte Patientengruppen

6.2.3.1 Ivabradin

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-19

Symptomatischen Patienten sollte zusätzlich Ivabradin empfohlen werden, wenn sie folgende Voraussetzungen erfüllen:

  • LVEF ≤ 35%;
  • stabiler Sinusrhythmus;
  • Therapie mit ACE-Hemmern (bzw. Angiotensinrezeptorblockern) und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten;
  • Ruheherzfrequenz ≥ 75/min trotz Zieldosis bzw. maximal tolerierter Betarezeptorenblocker-Dosis.

Abgeschwächte Empfehlung

6-20

Symptomatischen Patienten mit Betarezeptorenblocker-Intoleranz oder -Kontraindikationen sollte Ivabradin empfohlen werden, wenn sie folgende Voraussetzungen erfüllen:

  • LVEF ≤ 35%;
  • stabiler Sinusrhythmus;
  • Therapie mit ACE-Hemmern (bzw. Angiotensinrezeptorblockern) und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten;
  • Ruheherzfrequenz ≥ 75/min.

Abgeschwächte Empfehlung

6-21

Unter Therapie mit Ivabradin soll der Herzrhythmus regelmäßig kontrolliert werden. Liegt kein stabiler Sinusrhythmus vor, soll die Therapie beendet werden.

Starke Empfehlung

Eine systematische Recherche erbrachte drei Metaanalysen, zehn RCTs sowie 24 Subanalysen.

Die SHIFT-Studie untersuchte die Wirksamkeit des If-Kanal-Hemmers Ivabradin additiv zur Standardtherapie bei Patienten mit LVEF ≤ 35%, einer Ruheherzfrequenz ≥ 70/min und Sinusrhythmus, die innerhalb der letzten 12 Monate aufgrund der Herzinsuffizienz stationär behandelt werden mussten. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt kardiovaskuläre Mortalität oder herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierungen wurde mit 24% gegenüber 29% signifikant verringert (HR 0,82 (95% KI 0,75; 0,90); p < 0,0001, ARR 5%, NNT 20), nicht jedoch bei Patienten, die mindestens 50% der Zieldosis der Betarezeptorenblocker einnahmen 18922. Eine Post-hoc-Analyse bestätigte, dass der Effekt von Ivabradin mit zunehmender Dosis der Betarezeptorenblocker sinkt (bei ≤ 25% der Zieldosis: p = 0,007; bei 25-50% der Zieldosis: p = 0,029; > 50%: kein signifikanter Benefit) 24985. Bezüglich des Nutzens von Ivabradin bei Patienten ≥ 65 Jahren deutet eine Subgruppenanalyse auf einen nicht signifikanten Effekt hin (HR 0, 89 (95% KI 0,77; 1,02)) 18922.

Eine weitere Post-hoc-Analyse 24994 sowie eine Metaanalyse 24979 zeigten weiterhin, dass nur Patienten mit einer Baseline-Herzfrequenz ≥ 75/min signifikant von Ivabradin profitierten. Die EMA-Zulassung für Ivabradin bei Herzinsuffizienz 26769 basiert auf diesen Ergebnissen. Die Autoren der ESC-Leitlinie 2016 empfehlen Ivabradin abweichend davon für Patienten mit dem in der SHIFT-Studie vordefinierten Cut-off-Wert der Ruheherzfrequenz von 70/min 25512.

Basierend auf der vorliegenden Evidenz befürworten die Autoren den Einsatz von Ivabradin erst nach der konsequenten Aufdosierung von Betarezeptorenblockern bis zur Zieldosis (siehe Kapitel 6.2.1.3 Betarezeptorenblocker) bzw. bei Betarezeptorenblocker-Intoleranz oder -Kontraindikationen. Da bislang nicht ausreichend nachgewiesen ist, ob auch Patienten mit permanentem oder intermittierendem Vorhofflimmern von einer Therapie mit Ivabradin profitieren 26024, 26026, 26025, ist die Empfehlung auf Patienten mit stabilem Sinusrhythmus eingeschränkt.

Sicherheit

Die Ivabradin-Therapie ist mit einem signifikant häufigeren Auftreten symptomatischer Bradykardien, Sehstörungen (Phosphene, verschwommenes Sehen) und Vorhofflimmern verbunden 24979, 25006. Eine Metaanalyse von RCTs, die viele nicht publizierte Daten mit einschloss, errechnete ein um relativ 15% erhöhtes Risiko für das Auftreten von Vorhofflimmern (NNH 208 pro Behandlungsjahr) 24971. Eine regelmäßige klinische Überwachung der Patienten bezüglich des Auftretens von Vorhofflimmern und die regelmäßige Kontrolle der Herzfrequenz werden empfohlen 26769, 26770; zudem erscheint die vorzugsweise Erstverschreibung von Ivabradin durch Kardiologen sinnvoll 26771.

6.2.4  Weitere Medikamente

6.2.4.1 Digitalisglykoside

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-22

Patienten im Sinusrhythmus, die trotz leitliniengerechter Therapie mit ACE-Hemmern (bzw. Angiotensinrezeptorblockern), Betarezeptorenblockern und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten symptomatisch bleiben, können nach Zielplasmakonzentration dosierte Digitalisglykoside empfohlen werden.

Offene Empfehlung

Die Empfehlung beruht auf internationalen Leitlinien 25512, 24950. Nach Prüfung der dort zitierten Evidenz durch die Leitliniengruppe wurden Inhalt und Empfehlungsgrad übernommen.

Bei HFrEF und Sinusrhythmus sehen die Autoren Digoxin oder Digitoxin nur als zusätzliches Reservemittel, wenn die Patienten trotz optimaler Therapie im Stadium III-IV bleiben. Digoxin oder Digitoxin wirken nicht lebensverlängernd, können aber die Symptomatik und Lebensqualität verbessern sowie die Belastungstoleranz erhöhen und die Hospitalisierungsrate senken 12819, 25595. Bei Frauen sollte die Indikationsstellung für Digoxin oder Digitoxin besonders kritisch erfolgen, da die Evidenzlage zum Nutzen dieser Therapie unklar ist 12818.

Die Kontrolle der Ruhefrequenz ist ein vorrangiges Therapieziel. Ist dies bei tachyarrhythmischem Vorhofflimmern mit Betarezeptorenblockern allein nicht möglich, können Digoxin oder Digitoxin bei Patienten mit Herzinsuffizienz (alle NYHA-Klassen) zur Kontrolle der Ruhefrequenz gegeben werden 12819, 25596. Zur Kontrolle der Frequenz unter Belastung ist dagegen die Therapie mit Betarezeptorenblockern besser geeignet 25600, zitiert nach 24108.

Obwohl sich sämtliche Studiendaten auf Digoxin beziehen, kommen nach Meinung der Leitlinienautoren auch die halbsynthetischen Digoxin-Derivate (Beta-Acetyldigoxin, Metildigoxin) und Digitoxin für die Therapie der Herzinsuffizienz in Betracht.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-23

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und chronischer Nierenerkrankung sollte die Erhaltungsdosis von Digoxin reduziert bzw. auf Digitoxin umgestellt werden.

Abgeschwächte Empfehlung

Die Empfehlung stellt einen Expertenkonsens dar.

Digoxin wird ausschließlich renal eliminiert und hat nur eine geringe therapeutische Breite. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und generell bei älteren und weiblichen Patienten ist daher besondere Vorsicht geboten, um toxische Dosierungen zu vermeiden 12818, 12827. Die Leitliniengruppe empfiehlt Zielserumkonzentrationen im unteren therapeutischen Bereich 12818, 12827, 26448 oder alternativ den Einsatz des bei Nierenfunktionsstörung hepatisch metabolisierten Digitoxins.

6.2.4.2 Orale Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-24

Patienten mit Herzinsuffizienz ohne weitere Indikation zur Blutgerinnungshemmung sollen keine Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer erhalten.

Starke Negativ-Empfehlung

Die Empfehlung stellt einen Expertenkonsens dar.

Obwohl eine Herzinsuffizienz mit einem erhöhten Risiko für Thrombembolien assoziiert ist, stellt eine Herzinsuffizienz aus Sicht der Leitliniengruppe per se keine Indikation zur Gabe von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern dar:

  • Eine orale Antikoagulation ist bei Herzinsuffizienzpatienten nur indiziert, wenn Erkrankungen wie Vorhofflimmern, Zustand nach mechanischem Herzklappenersatz, intrakavitäre Thromben oder Zustand nach Lungenarterienembolie/tiefer Beinvenenthrombose vorliegen 25605, 25604, 25597.
  • Die Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern ist bei Herzinsuffizienz nur indiziert, wenn andere Erkrankungen wie KHK, pAVK oder zerebrovaskuläre Insuffizienz dies notwendig machen.

Für die Therapie mit oralen Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern existieren spezifische Leitlinien 25603, 26449.

6.3 Medikamentöse Therapie bei Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFpEF)

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-25

Wenn bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion Komorbiditäten vorliegen, sollen diese gemäß der jeweiligen Leitlinie behandelt werden.

Starke Empfehlung

6-26

Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion und Zeichen einer Flüssigkeitsretention sollen symptomorientiert Diuretika empfohlen werden.

Starke Empfehlung

Die Empfehlungen stellen einen Expertenkonsens dar und basieren auf der in internationalen Leitlinien 25512, 24950 zitierten und durch die Leitliniengruppe geprüften Evidenz.

Die Datenlage zur medikamentösen Therapie von Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFpEF) ist unzureichend, da diese Patienten in den meisten großen randomisierten Studien zur chronischen Herzinsuffizienz ausgeschlossen wurden 14164 und in keiner randomisierten Studie mit diesen Patienten bisher ein klarer Nutzen hinsichtlich Mortalität, Morbidität und verbesserter Symptomatik nachgewiesen werden konnte:

  • ACE-Hemmer: PEP-CHF (Perindopril) 14119; Komposit-Endpunkt kardiovaskuläre Mortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen nicht signifikant (35% vs. 37%, p = 0,30);
  • ARB: CHARM-Preserved (Candesartan) 12820; Komposit-Endpunkt kardiovaskuläre Mortalität und herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierungen nicht signifikant (22% vs. 24%, adjustierter p = 0,051); I-PRESERVE (Irbesartan) 15100: kombinierter Endpunkt Gesamtmortalität und herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierungen nicht signifikant (36% vs. 37%, p = 0,35);
  • MRA: Aldo-DHF (Spironolacton) 25462; diastolische Funktion signifikant verbessert (E/e’ MD -1,5; p < 0,001), keine signifikante Änderung der maximalen Belastungsfähigkeit (VO2peak p = 0,81), Mortalität und Hospitalisierungen nicht berichtet; TOPCAT (Spironolacton) 25475: Komposit-Endpunkt kardiovaskulärer Tod, überlebter Herzstillstand oder herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierungen nicht signifikant (19% vs. 20%, p = 0,14);
  • ARNI: PARAMOUNT (Sacubitril/Valsartan) 25026; signifikante Reduktion NT-proBNP (0,77, p = 0,005), Mortalität, Morbidität und Hospitalisierungen nicht berichtet; PARAGON-HF (Sacubitril/Valsartan) 29772: primärer Komposit-Endpunkt kardiovaskulare-Mortalität und herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierungen nicht signifikant;
  • Digitalisglykoside: DIG-PEF (Digoxin) 25614: Komposit-Endpunkt herzinsuffizienzbedingte Mortalität und herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierungen nicht signifikant (21% vs. 24%, p = 0,14);
  • Phosphodiesterase-5-Hemmer: RELAX (Sildenafil) 25923: keine Veränderung der maximalen Belastungsfähigkeit (VO2peak p = 0 ,90).

Aufgrund der unzureichenden Evidenzlage sprechen die Autoren keine Empfehlung zur spezifischen medikamentösen Therapie der HFpEF aus. Die Therapieempfehlungen für die HFpEF orientieren sich daher an der Behandlung prognostisch relevanter Komorbiditäten. Dabei spielt die arterielle Hypertonie die größte Rolle (siehe Kapitel 8.2 Arterielle Hypertonie, KHK und Angina pectoris). Zu Diuretika siehe Begründung Kapitel 6.2.1.5 Diuretika.

Für Patienten mit einer geringgradig eingeschränkten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF 40-49%) ("heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF") ist die Evidenzlage zur medikamentösen Therapie ähnlich unzureichend wie bei der HFpEF. Aus Sicht der Leitlinienautoren ist für diese Patienten, insbesondere wenn sie symptomatisch sind, eher die Therapie wie bei einer HFrEF geeignet.

Das Patientenblatt "Was kann man bei erhaltener Pumpfunktion tun?" erklärt in allgemeinverständlicher Sprache die Erkrankung und erläutert die Behandlungsmöglichkeiten (siehe Anhang Patientenblätter).

6.4 Komplementäre und alternative Therapien

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-27

Zur Behandlung der Herzinsuffizienz sollen weitere medikamentöse oder nahrungsergänzende Mittel nicht angewendet werden.

Starke Negativ-Empfehlung

Eine systematische Recherche im Jahr 2009 und selektive Aktualisierungsrecherchen 2016 und 2018 erbrachten keine sicheren Nutzenbelege für die komplementäre oder alternative Anwendung weiterer medikamentöser oder nahrungsergänzender Mittel bei Herzinsuffizienz:

  • Crataegus-Extrakt (Hawthorn Extract, Weißdorn): Ein relevanter und gesicherter Wirksamkeitsnachweis wurde nicht identifiziert; unerwünschte Wechselwirkungen sind nicht auszuschließen 13604, 13605, 13606, 25927, 25928.
  • Coenzym Q10 (Ubichinon): Ein Wirksamkeitsnachweis wurde nicht identifiziert 13607, 25930, 25929.
  • Myrobalan (Terminalia arjuna): Ein Wirksamkeitsnachweis für klinische/patientenrelevante Endpunkte (Mortalität, Hospitalisierungen, Lebensqualität) wurde nicht identifiziert 25928, 13608, 6823, 25931.
  • Carnitine: Ein Wirksamkeitsnachweis wurde nicht identifiziert 13611, 13610, 13609, 25932.
  • Omega-3-Fettsäuren: In Metaanalysen von RCTs ergab sich kein konsistenter Wirksamkeitsnachweis für patientenrelevante Endpunkte (Mortalität, kardiovaskuläre Events) 28921.
  • Taurin: Ein Wirksamkeitsnachweis für patientenrelevante Endpunkte wurde nicht identifiziert 25929, 25933.
  • Vitamine: Außer beim Ausgleich dokumentierter Mangelzustände (die nicht in den Bereich komplementärmedizinischer Therapien fallen), haben randomisierte Studien keinen Nutzen für die routinemäßige Vitaminsupplementierung ergeben 25929, 25932, 10993, 25934, 25935.

Die Aufklärung über Nutzen und Risiken komplementärer und alternativer Medikamente ist Bestandteil der Patienteninformation und -schulung (siehe Tabelle 13). Um die Adhärenz bei der empfohlenen Therapie mit im Nutzen belegten Medikamenten nicht durch Gabe weiterer Wirkstoffe zu gefährden, raten die Autoren der Leitlinie vom Gebrauch zusätzlicher oder alternativer Substanzen explizit ab.

Das Patientenblatt "Muss ich auf meine Ernährung achten?" thematisiert in allgemeinverständlicher Sprache auch die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln und frei verkäuflichen pflanzlichen Präparaten (siehe Anhang Patientenblätter).

6.5 Impfschutz bei Herzinsuffizienz

Respiratorische Infektionen/Pneumonien sind ein häufiger Auslöser für Hospitalisierungen von Patienten mit Herzinsuffizienz, wie Registerdaten nahelegen. In einer israelischen retrospektiven Analyse (n = 9 335) war mehr als ein Drittel der Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund von Infektionen stationär aufgenommen worden, davon entfielen mehr als die Hälfte auf respiratorische Infekte 26544. Atemwegsinfektionen gehen wiederum häufig mit Dekompensationen einher 11433, 11438 und sind zudem mit einem signifikant erhöhten Risiko für die Krankenhausmortalität assoziiert 26545. Ob speziell bei Patienten mit Herzinsuffizienz durch Impfprophylaxe die Zahl der Infektionen und in der Folge Hospitalisierungen, Dekompensationen und Mortalität verringert werden können, kann aufgrund der derzeitigen Evidenzlage nicht eindeutig beantwortet werden.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-28

Patienten mit Herzinsuffizienz soll jährlich eine Grippeschutzimpfung empfohlen werden.

Starke Empfehlung

Die Empfehlung beruht auf einer deutschen Leitlinie 25924. Eine nicht-systematische Recherche speziell für Patienten mit Herzinsuffizienz ergab keine randomisierte, kontrollierte Studie zum Vergleich einer Influenza-Impfung mit Placebo bei dieser Patientengruppe. Retrospektive Subanalysen von RCTs 26546 und Kohortenstudien 26547, 26548, 28989 weisen für diese Patientengruppe auf positive Effekte einer Grippeschutzimpfung bezüglich Mortalität und Hospitalisierungsrate hin. Die Ständige Impfkommission empfiehlt für alle Personen ≥ 60 Jahre sowie < 60 Jahre bei Vorliegen chronischer Erkrankungen (auch Herzinsuffizienz) eine jährliche Impfung im Herbst mit der jeweils von der WHO empfohlenen Antigenkombination (Stand 2016 25924).

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-29

Patienten mit Herzinsuffizienz soll eine Impfprophylaxe gegen Pneumokokken empfohlen werden.

Starke Empfehlung

Die Empfehlung beruht auf einem Positionspapier und deutschen Leitlinien. 25924, 25926, 25925

Pneumokokken gelten als die ursächlichen Erreger bei der Mehrzahl der ambulant erworbenen Pneumonien 26549. Mit den zur Verfügung stehenden Pneumokokken-Impfstoffen werden jedoch nicht alle Pneumokokken-Serotypen abgedeckt. In Studien wurde durch die Impfung zwar die Zahl invasiver Pneumokokken-Erkrankungen reduziert, nicht jedoch die Anzahl aller ambulant erworbenen Pneumonien (alle Erreger) und die Mortalität 25937, 26550. Herzinsuffizienz ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität bei ambulant erworbener Pneumonie 26551, 26552, 26553. Zur Effektivität einer Pneumokokken-Impfung bezüglich ambulant erworbener Pneumonien und Mortalität speziell bei Patienten mit Herzinsuffizienz erlaubt die Datenlage derzeit keine Aussagen 25937, 26554. Dem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos durch Pneumonien bei Patienten mit Herzinsuffizienz steht somit ein eher unsicherer Nutzen der Impfung gegenüber. Die Autoren der Leitlinie sprechen angesichts der Relevanz der Pneumokokkeninfektion im Hinblick auf die Prognose eine starke Empfehlung aus, auch wenn Nachweise zum Nutzen bei Patienten mit Herzinsuffizienz bisher nicht belastbar sind.

Nationale und internationale Leitlinien empfehlen übereinstimmend eine aktive Immunisierung gegen Pneumokokken bei älteren Menschen (Standardimpfung) und bei Patienten mit chronischen Erkrankungen wie Herzinsuffizienz (Indikationsimpfung). Diese Empfehlung wird auch von der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie, der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie und dem Kompetenznetzwerk CAPNETZ (unterstützt von weiteren Fachgesellschaften) in einer aktuellen S3-Leitlinie mit starker Empfehlung ausgesprochen 25926, 25925. Hinsichtlich der Art des Pneumokokkenimpfstoffes (PSV23 vs. PCV13) bei Risikopatienten mit chronischen Erkrankungen weicht die Empfehlung der STIKO von internationalen Empfehlungen und auch von der Position der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie 2016 ab 25924.

Das Patientenblatt "Brauche ich besondere Impfungen" beschreibt in allgemeinverständlicher Sprache den Nutzen von Grippe- und Pneumokokken-Schutzimpfungen für Patienten mit Herzinsuffizienz (siehe Anhang Patientenblätter).

NVL Chronische Herzinsuffizienz, 3. Auflage, 2019. Version 3

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