NVL Typ-2-Diabetes, 2. Auflage – Teilpublikation

2 Medikamentöse Therapie des Glukosestoffwechsels

2.1 Einleitung und Evidenzgrundlage

Für die medikamentöse Therapie des Glukosestoffwechsels stehen orale Antidiabetika, subkutan (s.c.) zu verabreichende GLP-1-Rezeptoragonisten und Insuline zur Verfügung. Als Grundlage für die Beurteilung der Wirkstoffe wurden Wirksamkeitsnachweise aus randomisierten kontrollierten Studien, beziehungsweise deren Metaanalysen, zu folgenden patientenrelevanten Endpunkten herangezogen:

  • Gesamtmortalität;
  • kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz-Inzidenz und Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen, Schlaganfall u. a.);
  • renale Ereignisse (terminale Niereninsuffizienz, Dialysepflichtigkeit, renaler Tod u. a.);
  • weitere mikrovaskuläre Ereignisse.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (u. a. Hypoglykämien) wurden in den identifizierten Studien, sowie in Dokumenten der EMA und des IQWiG betrachtet und in die Diskussion mit einbezogen.

Die Auswertung der Evidenz konzentrierte sich auf die Beeinflussung dieser Endpunkte durch die für den deutschen Versorgungsalltag relevanten Wirkstoffe. Wichtig für die Diskussion waren nach Einschätzung der Arbeitsgruppe insbesondere Metformin, SGLT2-Inhibitoren, GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA), Sulfonylharnstoffe und DPP-4-Inhibitoren. Nicht für alle Endpunkte und nicht zu allen Wirkstoffen konnte ausreichende Evidenz identifiziert werden.

Als Evidenzbasis für das Kapitel 2 Medikamentöse Therapie des Glukosestoffwechsels diente eine strukturierte Recherche nach systematischen Übersichtsarbeiten in der Cochrane-Datenbank und bei der U.S. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ).

Für SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RA erfolgte eine systematische Literaturrecherche nach RCTs in Medline via Pubmed und der Cochrane-Datenbank. In der Gruppe diskutiert wurden nur die Studien, die Ergebnisse zu den priorisierten Endpunkten berichteten. Evidenz aus der 1. Auflage der NVL Therapie des Typ-2-Diabetes 23863 wurde betrachtet, wenn zu einem Themenbereich keine aktuelleren Studien in der Recherche identifiziert wurden.

Das aktuelle Kapitel 2 Medikamentöse Therapie des Glukosestoffwechsels bezieht sich auf Menschen mit Typ-2-Diabetes, bei denen die Indikation zu einer medikamentösen Therapie gestellt wurde. Die nicht-medikamentöse Therapie als Grundlage einer jeden Diabetes-Behandlung wird im Kapitel "Nicht-medikamentöse Therapie" bearbeitet, das derzeit erstellt wird.

2.2 Allgemeine Therapieprinzipien für nicht-medikamentöse und medikamentöse Therapie

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

2-1

Vor jeder Therapie-Eskalation sollen Ursachen für die Nicht-Erreichung bisher vereinbarter Therapieziele evaluiert und berücksichtigt werden (siehe Kapitel 1.6 Therapieadhärenz).

empfehlungspfeil-stark.png

2-2

Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes soll eine Therapie-Deeskalation oder eine Veränderung der Therapiestrategie regelmäßig geprüft werden, insbesondere:

  • wenn die negativen Effekte der Therapie auf die Sicherheit und die Lebensqualität der/des Betroffenen überwiegen;
  • wenn die individuelle Situation dafür spricht, dass prognostische Aspekte eine geringere Rolle spielen als die aktuelle Lebensqualität;
  • wenn das individuelle Therapieziel unterschritten wird;
  • bei Multimorbidität und Polymedikation;
  • bei Auftreten von akuten Erkrankungen.

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 Evidenzgrundlage Evidenzbasis und Versorgungsproblem

Die Empfehlungen 2-1 und 2-2 beruhen auf einem Expert*innenkonsens und beschreiben gute klinische Praxis. Sie sind sowohl auf die nicht-medikamentöse Therapie als auch auf die medikamentöse Therapie anwendbar. Ethische Grundlagen, die diese Empfehlungen stützen, sind auch im Kapitel 1 Partizipative Entscheidungsfindung (PEF) und Teilhabe in allen relevanten Lebensbereichen beschrieben. Empfehlungen zur Vereinbarung individueller Therapieziele und deren regelmäßiger Evaluation und Dokumentation (siehe Empfehlung 1-1 bis 1-3) sind ebenfalls dort zu finden. Basierend auf klinischer Erfahrung nimmt die Leitliniengruppe als Versorgungsproblem wahr, dass die Ursachen für eine Nicht-Erreichung von Therapiezielen vor einer Eskalation der Therapie zu selten evaluiert und in der weiteren Planung berücksichtigt werden. Ebenso wird als Risiko wahrgenommen, dass eine einmal begonnene Therapie möglicherweise nicht deeskaliert oder angepasst werden könnte, auch wenn sich die Situation der Patient*innen ändert.

 Überlegungen Erwägungen, die die Empfehlungen begründen

Bevor die Therapie gemäß den Algorithmen eskaliert wird, ist es wichtig zu prüfen, ob es andere, behebbare Ursachen für das Nichterreichen von Therapiezielen gibt (siehe dazu auch das Kapitel 1.6 Therapieadhärenz). Diese Ursachen abzuklären und sofern möglich zu beheben, kann dazu beitragen, Patient*innen nicht unnötig dem Risiko von unerwünschten Wirkungen auszusetzen und realistischere Therapieziele zu formulieren. Im Laufe der Erkrankung kann sich die individuelle Situation ändern, zum Beispiel weil sich der allgemeine Gesundheitszustand verschlechtert (Multimorbidität) oder neue Erkrankungen mit Einfluss auf die Prognose oder auf die gewählte Therapie hinzukommen. Das hat Einfluss auf die Therapieziele. Deshalb ist es wichtig zu prüfen, ob die vereinbarte Therapie noch den aktuellen Therapiezielen entspricht. Dies macht eine erneute Abwägung zwischen potentiellem Nutzen und Schaden der Therapie nötig. Zudem ist bei einigen akuten Erkrankungen das Pausieren der Therapie oder eine Umstellung zeitweise oder dauerhaft wichtig (z. B. Pausieren von Metformin bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion).

 Rationale Rationale

Den Nutzen der Empfehlungen zur Therapie-Eskalation und -Deeskalation sieht die Leitliniengruppe insbesondere darin, potentiellen Schaden durch eine unnötige Dosissteigerung bzw. die Gabe eines (zusätzlichen) Medikamentes zu vermeiden.

Indem Therapieziele regelmäßig und insbesondere in oben genannten Situationen (Empfehlung 2-2) überprüft werden, lässt sich die Therapie an wechselnde Bedürfnisse und Kontextfaktoren anpassen (siehe auch Empfehlung 1-2 im Kapitel 1 Partizipative Entscheidungsfindung (PEF) und Teilhabe in allen relevanten Lebensbereichen). Dem Nutzen, Überversorgung und unnötige Medikation zu vermeiden, steht nach Einschätzung der Leitliniengruppe kein Nachteil durch das empfohlene Vorgehen gegenüber. Da sie zudem von einem Versorgungsproblem ausgeht, spricht sie starke Empfehlungen aus.

2.3 Algorithmus Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes

 Hinweis Vorbemerkung

Symptomatische Zustände, schwere Stoffwechselentgleisung (z. B. hohe Glukosewerte, hyperosmolare oder ketoazidotische Entgleisung, Koma), schwere Herzinsuffizienz und chronische Niereninsuffizienz ab Stadium 4 sind nicht im Algorithmus erfasst. Wie lange ein initialer Therapieversuch durch ausschließlich nicht-medikamentöse Maßnahmen unternommen wird, hängt von der individuellen Situation und den persönlichen Therapiezielen der Patient*innen ab (siehe auch Kapitel 1 Partizipative Entscheidungsfindung (PEF) und Teilhabe in allen relevanten Lebensbereichen). Einfluss haben hier zum Beispiel die aktuelle Stoffwechseleinstellung, Pathophysiologie des Diabetes, renale, kardiovaskuläre und neurologische Komplikationen. Bei der Anwendung von Arzneimitteln sind jeweils die Fachinformationen zu beachten. Sicherheitsaspekte, Neben- und Wechselwirkungen werden selektiv dargestellt, eine systematische oder umfassende Aufarbeitung erfolgt im Rahmen der Leitlinienarbeit nicht. Kontraindikationen, wie z. B. Nieren- und Herzinsuffizienz, sind zu berücksichtigen.

Ziel der Therapie des Glukosestoffwechsels ist unter anderem die Verbesserung prognostisch relevanter Outcomes wie die Verhinderung von kardiovaskulären und renalen Ereignissen. Um diese Ziele zu erreichen, ist es von Bedeutung, auch andere prognostisch relevante Begleiterkrankungen adäquat zu behandeln (z. B. Hypertonie, kardiovaskuläre Erkrankungen). Die spezifische Therapie für Folge- und Begleiterkrankungen bei Typ-2-Diabetes sowie Maßnahmen zu deren Prävention und Erkennung werden in separaten Kapiteln betrachtet, die derzeit erstellt werden.

Abweichende Einschätzungen der Fachgesellschaften bezüglich einzelner Interventionsschritte innerhalb des Algorithmus werden im Anhang ("Abweichende Einschätzungen von DDG/DGIM/DGK/DGfN und DEGAM/AkdÄ/DGP") dargestellt.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

2-3

Ist bei Menschen mit Typ-2-Diabetes

  • unter Berücksichtigung der individuellen Therapieziele und
  • nach Ausschöpfung der nicht-medikamentösen Basistherapie

eine medikamentöse Therapie des Glukosestoffwechsels indiziert, soll der Therapie-Algorithmus (siehe Abbildung 6) angewendet werden.

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 Evidenzgrundlage Evidenzbasis zu Empfehlung 2-3 und zum Therapie-Algorithmus (Abbildung 6)

Der Algorithmus bildet die gemeinsame Sichtweise der verschiedenen Fachgesellschaften und Organisationen auf Basis systematischer Recherchen ab. Die Evidenzgrundlage der einzelnen Therapiestufen der medikamentösen Therapie und die klinische Rationale werden weiter unten beschrieben. Die in Empfehlung 2-3 genannten Voraussetzungen, die erfüllt sein sollen, um den Algorithmus anzuwenden, beruhen auf einem Expert*innenkonsens und beschreiben gute klinische Praxis. Ethische Grundlagen, welche die Empfehlung zur Berücksichtigung individueller Therapieziele stützen, sind auch im Kapitel 1 Partizipative Entscheidungsfindung (PEF) und Teilhabe in allen relevanten Lebensbereichen beschrieben.

Die Evidenzbasis des Algorithmus wird im einleitenden Abschnitt (Kapitel 2.1 Einleitung und Evidenzgrundlage), sowie bei den Beschreibungen der Wirkstoffgruppen (Kapitel 2.5 Wirkstoffe (Evidenzdarstellung)) dargestellt. Klinische Erwägungen, die den Algorithmus begründen, werden in den nächsten Abschnitten beschrieben (siehe Kapitel 2.4 Rationale für den Algorithmus).

 Patientenblatt Unterstützung für das Patient*innengespräch

Die Patientenblätter "Typ-2-Diabetes – Welche Medikamente gibt es?" und "Typ-2-Diabetes – Medikamente: Wann helfen Gliflozine oder Glutide?" unterstützen die gemeinsame Wirkstoffwahl laut Algorithmus (siehe "Patientenblätter" im Anhang).

Algorithmus Medikamentöse Therapie

AlgorithmusAbbildung 6: Algorithmus Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes
(zum Vergrößern Abbildung bitte anklicken)

Abbildung-6.jpg

2.4 Rationale für den Algorithmus

Der Algorithmus beschreibt die gemeinsame Sicht der Fachgesellschaften. Einzelne Aspekte der Therapie werden jedoch von unterschiedlichen Fachgesellschaften unterschiedlich bewertet. An diesen Stellen bleibt der Algorithmus unscharf. Die abweichenden Sichtweisen werden detailliert in einem Dokument im Anhang dargestellt ("Abweichende Einschätzungen von DDG/DGIM/DGK/DGfN und DEGAM/AkdÄ/DGP"). Dem Algorithmus liegen folgende Abwägungen zugrunde:

 Kapitel 2.4.1 Stellenwert der nicht-medikamentösen Therapie

Die nicht-medikamentöse Basistherapie (siehe noch zu erstellendes Kapitel nicht-medikamentöse Therapie) bietet eine wirkungsvolle Therapieoption und ist die Grundlage der Behandlung. Erst wenn nicht-medikamentöse Maßnahmen ausgeschöpft sind, sieht die Leitliniengruppe die Indikation zur medikamentösen Therapie.

 Kapitel 2.4.2 Priorisierung des Therapieziels auf Basis des persönlichen Risikoprofils

Leitend für die Wahl der geeigneten Therapiestrategie sind die gemeinsam priorisierten Therapieziele sowie die Wahrscheinlichkeit, aufgrund der persönlichen Krankheitsfaktoren von einer bestimmten Therapie zu profitieren. Auf Grundlage der derzeit vorliegenden Evidenz eröffnen sich dabei prinzipiell zwei Wege:

  • Reduktion von Folgeerkrankungen des Diabetes primär durch die Kontrolle des HbA1c als Surrogat für die Stoffwechseleinstellung;
  • primäre Reduktion der Wahrscheinlichkeit eines speziell kardiovaskulären und renalen Ereignisses durch die Gabe von Medikamenten, die diese Endpunkte reduzieren.
 Kapitel 2.4.3 Patientengruppen

Für einige Patientengruppen zeigte sich in Studien eine relativ kurzfristige Reduktion der Mortalität, kardiovaskulärer oder renaler Ereignisse durch bestimmte SGLT2-Inhibitoren bzw. GLP-1-RA (siehe Tabelle 9 und Tabelle 10, Evidenztabellen 30311), bei anderen waren die Ergebnisse weniger eindeutig bzw. es fehlten Daten. Die Einschlusskriterien und die Definition kardiovaskulärer Erkrankungen bzw. des kardiovaskulären Risikos waren in den Studien zu SGLT2-Inhibitoren und den GLP-1-RA unterschiedlich. Dies erschwert die vergleichende Beurteilung.

Es folgt zur Erläuterung des Algorithmus eine auf die Wirkstoffgruppen SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RA verkürzte Darstellung zur Verdeutlichung der Rationale; dabei sind Gruppeneffekte zu diskutieren. Die detaillierte Darstellung der Evidenz nach Wirkstoffen folgt im Kapitel 2.5 Wirkstoffe (Evidenzdarstellung):

Kardiovaskuläre Erkrankung: Konsistente Ergebnisse zur Reduktion relevanter Endpunkte zeigten sich in einer Metaanalyse zu SGLT2-Inhibitoren 29009 für Patient*innen mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung, wobei Ergebnisse teilweise stark durch die EMPA-REG OUTCOME-Studie 28058 beeinflusst wurden. Aus den präspezifizierten Subgruppenanalysen stratifiziert nach vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung in den Einzelstudien zu den GLP-1-RA ergaben sich ähnliche Hinweise. Diese Aussage wird gestützt durch eine nach Abschluss der Recherche erschienene, selektiv eingebrachte Metaanalyse 30547.

Multiple Risikofaktoren: Bei Patient*innen mit mehreren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (Einschlusskriterien der Studien siehe Evidenztabelle 30311) waren die Effekte geringer, weniger konsistent und betrafen weniger Endpunkte.

Eingeschränkte Nierenfunktion/renale Erkrankung: Gleiches galt für Patient*innen mit eingeschränkter Nierenfunktion. Beide Wirkstoffgruppen reduzierten zwar renale Endpunkte, welche Patientengruppen aber am ehesten profitieren, lässt sich auf Basis der Subgruppenanalysen stratifiziert nach Nierenfunktion nicht ableiten (siehe Evidenztabelle 30311).

Patient*innen ohne relevante Risikofaktoren: Menschen ohne relevante kardiovaskuläre Risikofaktoren wurden in die Studien, die Wirksamkeit in Bezug auf kardiovaskuläre oder renale Endpunkte zeigten, nicht eingeschlossen. Die Leitliniengruppe geht davon aus, dass diese im Rahmen der Beobachtungszeiträume der zitierten Studien eher nicht von einer sofortigen Kombinationstherapie mit SGLT2-Inhibitoren oder GLP-1-RA profitiert hätten, weil die Wahrscheinlichkeit, zeitnah ein kardiovaskuläres oder renales Ereignis zu entwickeln, hier als geringer anzusehen ist.

HbA1c-Wert: Die Endpunktstudien zu SGLT2-Hemmern und GLP-1-RA wurden mit bereits medikamentös vorbehandelten Patient*innen durchgeführt. Der HbA1c-Wert lag im Mittel in den Studien zu SGLT2-Inhibitoren jeweils bei etwa 8% (zwischen 8,0 bis 8,3%). In den Studien zu den GLP-1-RA lag der durchschnittliche HbA1c-Wert zwischen etwa 8,0% und 8,7%, in der REWIND- 29471 und der ELIXA-Studie 28808 war er etwas niedriger (ca. 7,3% und 7,7%). Allerdings hatten z. B. in der Subgruppenanalyse bei der EMPA-REG OUTCOME-Studie 28058 vor allem Patient*innen mit einem niedrigeren HbA1c (< 8,5%) profitiert. Ab welchem HbA1c-Schwellenwert sich eine Indikation für die sofortige Kombinationsbehandlung ergeben könnte, lässt sich aus den vorliegenden Daten nicht ableiten. Für Patient*innen ohne Herzinsuffizienz und mit einem HbA1c von ≤ 7% liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit vor, weil diese Gruppe nicht an den vorliegenden Studien, die eine Wirksamkeit dieser Medikamente zeigten, teilgenommen hat. Die DAPA-HF-Studie 29798 wird als begründende Evidenz für den Algorithmus ausgeklammert und in der NVL Herzinsuffizienz diskutiert 30330, da das Haupt-Einschlusskriterium für diese Studie eine vorbestehende Herzinsuffizienz war und ein großer Teil der Patient*innen keinen Diabetes hatte.

Insulinsekretion: Bei einem Teil der Menschen mit Typ-2-Diabetes liegt ein schweres Insulindefizit (reduzierte Insulinsekretion) vor. Nach Analyse einer schwedischen Arbeitsgruppe an einer Kohorte von 8 980 Menschen mit neu diagnostiziertem Diabetes lag dieser Anteil bei ca. 17,5% 28909. Je nach Ausprägung der Insulinsekretionsstörung kann ein initialer oder frühzeitiger Einsatz einer Insulintherapie notwendig sein (siehe auch Kapitel 2.5.6. Insuline).

Priorisierung der Therapieziele nach Risikoprofil: Entsprechend sieht der Algorithmus vor, dass Menschen mit Diabetes und einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung eine Kombinationstherapie aus Metformin und einem SGLT2-Inhibitor oder einem GLP-1-RA angeboten wird, wenn Patient*innen nach Abwägung der Wirkungen und Nebenwirkungen dazu bereit sind.

Bei Patient*innen mit mehreren Risikofaktoren für das Auftreten eines renalen oder kardiovaskulären Ereignisses gemäß Tabelle 7 gibt es Gründe für eine primär HbA1c-orientierte Strategie, wie auch für eine sofortige Kombinationstherapie. Wer wovon eher profitiert, ist unklar, deshalb wird hier eine kritische individuelle Beurteilung und die partizipative Entscheidung auf Basis der verfügbaren Daten empfohlen. Unterstützende Materialien für das Gespräch zwischen Ärzt*innen und Patient*innen werden mit der NVL zur Verfügung gestellt (siehe "Patientenblätter" und "Vorbereitung für das Gespräch mit der Ärztin/dem Arzt" im Anhang).

In den betrachteten Endpunktstudien wurden Patient*innen untersucht, die bereits eine glukosesenkende Therapie erhielten. Es besteht eine gewisse Unsicherheit, ob die Ergebnisse auf Therapie-naive Patient*innen übertragen werden können und diese von einer initialen Kombinationstherapie profitieren. Zu Therapie-naiven Patient*innen wurde keine Evidenz identifiziert. Die Bewertung der vorliegenden Evidenz durch die verschiedenen Fachgesellschaften werden im Anhang anhand von Auszügen aus den entsprechenden Anwenderversionen bzw. Praxisempfehlungen dargestellt (siehe "Abweichende Einschätzungen von DDG/DGIM/DGK/DGfN und DEGAM/AkdÄ/DGP").

Für Betroffene, bei denen die Kontrolle des Glukosestoffwechsels im Vordergrund steht, empfiehlt der Algorithmus wie bisher zunächst eine Monotherapie mit Metformin.

 Kapitel 2.4.4 Wirkstoffwahl

Leitend bei der Wirkstoffwahl sind die Effekte auf priorisierte klinische Outcomes, die in Tabelle 8 dargestellt sind. Nach Einschätzung der Leitliniengruppe liegen die belastbarsten Daten sowie Hinweise auf die Beeinflussung der Gesamtsterblichkeit in der Gruppe SGLT2-Inhibitoren für Empagliflozin vor und in der Gruppe der GLP-1-RA für Liraglutid. Beide Substanzen werden inzwischen auch vom G-BA als zweckmäßige Vergleichstherapie in der Kombinationstherapie anerkannt 30300. Die Entscheidung, diese beiden Substanzen nicht explizit im Algorithmus zu nennen, ist der derzeitigen Dynamik geschuldet, mit der neue Ergebnisse für bestimmte Wirkstoffe zu erwarten sind, die eine Einschätzung möglicherweise revidieren könnten.

 Tabelle Tabelle 7: Integrierende Risikoeinschätzung (als Ergänzung zum Algorithmus Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes)
Beispiele kardiovaskulärer Risikofaktoren
  • (biologisches) Alter
  • Geschlecht (männlich > weiblich)
  • Diabetesdauer
  • Lebensstil/Ernährung/Bewegungsmangel
  • familiäre/genetische Disposition
  • Hypertonie
  • Dyslipidämie
  • Adipositas
  • Niereninsuffizienz
  • Albuminurie
  • Raucherstatus
  • starke Stoffwechselinstabilität und schwere Hypoglykämien
  • linksventrikuläre Hypertrophie
  • subklinische Arteriosklerose bzw. subklinische kardiovaskuläre Erkrankung

Die hier aufgeführten Risikofaktoren beruhen auf einem Expert*innenkonsens. Für mehrere Faktoren wurden von einzelnen Fachgesellschaften an anderer Stelle Grenzwerte für ein erhöhtes Risiko festgelegt (Gewicht, Blutdruck, Lipide). Da einzelne geringgradige Grenzwertüberschreitungen keine große Risikoerhöhung zur Folge haben, ist eine umfassende integrative Beurteilung der beeinflussenden Risikofaktoren wichtig. Es ist zu bedenken, dass mit steigendem Alter und zunehmender Schwere der Komorbiditäten die Wahrscheinlichkeit abnimmt, von einer zusätzlichen Intervention zu profitieren.

Die Reihenfolge der Aufzählung stellt keine Gewichtung dar.

Hinweise auf weitere Komorbiditäten, die Einfluss auf die Behandlung haben können, werden im noch zu erstellenden Kapitel "Folge- und Begleiterkrankungen" behandelt.

 Tabelle Tabelle 8: Orientierende, vergleichende Betrachtung der Substanzklassen (als Ergänzung zum Algorithmus Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes)

Diese Tabelle ist eine zusammenfassende Interpretation der Evidenz. Für die ausführliche Darstellung der Evidenz zu den einzelnen Wirkstoffgruppen siehe Evidenztabellen 30311.

Medikament

Gesamt-
mortalität

Kardio-
vaskuläre Endpunkte

Mikro-
vaskuläre Endpunkte1

Renale Endpunkte

Hypo-
glykämien

HbA1c, Gewicht

Anmerkungen/
Ausgewählte Sicherheitshinweise

Metformin

(↓)

(↓)

(0)

(0)

HbA1c ↓↓

Gewicht: ↔↓

- Risiko der Laktatazidose

- bei Krankheit ("sick days") pausieren

SGLT2-Inhibitoren

- Risiko genitaler Infektionen, atypischer Ketoazidose, Fournier-Gangrän

- bei Krankheit ("sick days") pausieren

- Gewichtsreduktion (bei Frailty unerwünscht)

Empagliflozin

↓ senkt*

MACE: ↓ senkt

CV-Tod: ↓ senkt

HHI: ↓ senkt

k. A.

↓ senkt

HbA1c ↓↓

Gewicht: ↓

 

Canagliflozin

0

MACE: ↓ senkt

CV-Tod: 0

HHI: ↓ senkt

k. A.: Retinopathie, Neuropathie

Amputationen 0 bis ↑

↓ senkt

HbA1c ↓↓

Gewicht: ↓

 

Dapagliflozin

0*

MACE: 0

CV-Tod: 0

HHI: ↓ senkt

k. A.: Retinopathie, Neuropathie;

Amputationen: 0.

↓ senkt

HbA1c ↓↓

Gewicht: ↓

 

GLP-1-RA

- gastrointestinale Nebenwirkungen, Gallensteine

- bei den meisten Wirkstoffen Injektionen notwendig

- Gewichtsreduktion (bei Frailty unerwünscht)

Liraglutid

↓ senkt*

MACE: ↓ senkt

CV-Tod: ↓ senkt

HHI: 0

Retinopathie: 0

k. A.: Neuropathie, Amputationen

↓ senkt

HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

 

Exenatid

↓ senkt*

MACE: 0

CV-Tod: 0

HHI: 0

k. A.: Retinopathie, Neuropathie

Amputationen: 0

k. A.

HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

 

Semaglutid s.c.

0*

MACE: ↓ senkt

CV-Tod: 0

HHI: 0

Retinopathie: ↑

k. A.: Neuropathie, Amputationen

↓ senkt

HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

 

Semaglutid oral

↓ senkt*

MACE: 0

CV-Tod: ↓ senkt

HHI: 0

k. A.: Retinopathie, Neuropathie, Amputationen

k. A.

k. A.

HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

 

Lixisenatid

0*

MACE: 0

CV-Tod: 0

HHI: 0

k. A.: Retinopathie, Amputationen, Neuropathie

k. A.

HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

 

Albiglutid

0*

MACE: ↓ senkt

CV-Tod: 0

HHI: k. A.

Retinopathie: 0

k. A.: Neuropathie, Amputationen

k. A.

HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

 

Dulaglutid

0

MACE: ↓ senkt

CV-Tod: 0

HHI: 0

Retinopathie: 0

k. A.: Amputationen, Neuropathie

↓ senkt

HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

 

Sulfonylharnstoffe

(0)

MACE: k. A.

CV-Tod: (0)

HHI: (0)

(0 bis ↓)

(0 bis ↓)

↑↑

HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↑

- Risiko schwerer prolongierter Hypoglykämien

DPP-4-Inhibitoren

(0)

MACE: k. A.

CV-Tod: (0)

HHI: (0)

(0)

(0)

HbA1c: ↓

Gewicht: ↔

- Risiko für Pankreatitis, entzündliche Darmerkrankungen

Ggf. ab Stufe 3 des Algorithmus

Insulin

(0)

(0)

(↓)

(0)

↑↑

HbA1c: ↓↓

(dosisabhängig)

Gewicht: ↑↑

- Risiko für Hypoglykämien, besonders zu Therapiebeginn

- Lipohypertrophien

- Injektionen nötig

Legende

Effektangaben:   : positiver Effekt (Endpunkt wurde in den Studien seltener erreicht); ↑: negativer Effekt (Endpunkt wurde in den Studien häufiger erreicht);

0: der Endpunkt wurde nicht beeinflusst; k. A.: keine Angabe (die Effektgrößen wurden in der Hauptpublikation nicht, oder ohne Konfidenzintervall angegeben); renale Endpunkte: bei SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RA bezogen auf renale Kompositendpunkte.

Annahmen in Klammern () stammen aus Studien mit niedriger methodischer Qualität, oder es lag keine ausreichende Evidenz zur Beurteilung vor.

Hypoglykämien:   ↑: erhöhtes Risiko; ↔: geringes Risiko, k. A.: keine Angabe (Hypoglykämien: Intervention > Placebo, Angabe ohne Konfidenzintervall)

HbA1c: ↓: Senkung

Gewicht:  ↑: Gewichtszunahme; ↓: Gewichtsabnahme

Gesamtmortalität:   *: Die Studie war nicht für den Endpunkt Gesamtmortalität gepowert

Abkürzungen:  MACE: i. d. R. kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (Definitionen teils heterogen); CV-Tod: kardiovaskulärer Tod; HHI: Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung.

1Mikrovaskuläre Endpunkte: Retinopathie, Neuropathie, Amputationen

Daten zu renalen Endpunkten zu Empagliflozin aus 28055

2.5 Wirkstoffe (Evidenzdarstellung)

2.5.1 Metformin

Die Blutglukose-senkende Wirkung von Metformin, einem Biguanid-Derivat, beruht auf verschiedenen Mechanismen. Eine wichtige Rolle spielen unter anderem die Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion, die verzögerte intestinale Glukoseresorption und Verbesserung der Insulinsensitivität in der Leber und peripheren Geweben.

 Evidenzgrundlage Evidenzbasis

In der strukturierten Recherche wurde ein Cochrane-Review identifiziert, der die Effekte der Metformin-Monotherapie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes auf patientenrelevante Langzeitendpunkte untersucht 30324, sowie ein HTA-Bericht der amerikanischen Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) 29540. Die Recherche des Cochrane-Reviews basiert auf der systematischen Recherche des AHRQ-Reports, in dem nur Vergleiche mit aktivem Komparator betrachtet wurden. In dem Cochrane-Review wurden Studien mit einer Dauer von mindestens einem Jahr eingeschlossen, in dem HTA-Bericht waren es 12 Wochen. Zu den Vergleichen zwischen Metformin und Placebo oder Diät oder Bewegungsprogrammen wurde im Cochrane-Review keine ausreichende Evidenz identifiziert, so dass die Ergebnisse nur bedingt begründend für die Stufe des Algorithmus sind. In den Vergleichen der Metformintherapie mit den in der NVL betrachteten aktiven Komparatoren (Sulfonylharnstoffe, DPP-4-Inhibitoren, Insulin, GLP-1-RA) wurde kein signifikanter Effekt auf die vorrangig betrachteten Endpunkte (Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität, nicht-tödliche Myokardinfarkte, nicht-tödliche Schlaganfälle, terminale Niereninsuffizienz) beschrieben oder die Daten waren zu einer Beurteilung nicht ausreichend. Zu SGLT2-Inhibitoren wurde keine Evidenz berichtet.

In Bezug auf schwere Hypoglykämien und den Gewichtsverlauf erschien der Effekt der Therapie mit Metformin günstiger als mit Sulfonylharnstoffen. In der zusammenfassenden Auswertung von vier Studien traten zwei schwere Hypoglykämien unter Metformintherapie auf (2/1 890, 0,1%) und 11 unter Therapie mit Sulfonylharnstoffen der 2. oder 3. Generation (11/1 810, 0,6%) (Risk Ratio 0,18 (95% KI 0,04; 0,82); n = 3 700, 4 Studien). Einschränkend ist zu berücksichtigen, dass die Autoren des Reviews für eine Studie (UKPDS 34) Daten einer Zwischenanalyse nach einem Jahr heranzogen und für diese nicht eindeutig ersichtlich war, wie viele Teilnehmende in die Analyse eingeschlossen worden waren. Für die Vergleiche zwischen Metformin und Sulfonylharnstoffen der 2. oder 3. Generation ergab die Metaanalyse eine mittlere Differenz des Gewichts von -3,86 kg ((95% KI -5,18; -2,53 kg); n = 3 185, 4 Studien, I2 = 69%) zugunsten der Metformintherapie. Einschränkend ist die geringe Evidenzqualität zu berücksichtigen (Heterogenität, Verzerrungsrisiko der Einzelstudien, fehlende Daten). Eine positive Beeinflussung des Gewichtsverlaufs im Sinne einer Gewichtsabnahme wurde in drei Studien im Vergleich zu DPP-4-Hemmern berichtet (mittlere Differenz des Gewichts zwischen -0,7 und -2,2 kg). Die drei Einzelstudien, in denen drei unterschiedliche Wirkstoffe betrachtet wurden, wurden nicht in einer Metaanalyse zusammengefasst 30324.

In keiner der in den Review einbezogenen Studien wurden Laktatazidosen oder Amputationen der unteren Extremitäten berichtet. Im AHRQ-Report wurden zwei Studien identifiziert, die das Risiko der Metformintherapie für eine Laktatazidose im Vergleich zu einer Therapie ohne Metformin berichten (2 Studien, n = 886, 16 bis 18 Wochen). In beiden Studien wurde kein Fall einer Laktatazidose beschrieben 29540. Ein anderer in der strukturierten Recherche identifizierter Cochrane-Review aus 2010 untersuchte die Inzidenz fataler und nicht-fataler Laktatazidosen unter Metformintherapie bei Typ-2-Diabetes in Studien 27843. In die Analyse wurden 347 Studien (prospektive, vergleichende Studien und Kohortenstudien) betrachtet. In keiner der Studien (insgesamt 70 490 Patient*innenjahre Metformintherapie und 55 451 Patient*innenjahre in der Vergleichsgruppe) wurde eine Laktatazidose berichtet. Die Übertragbarkeit auf die Inzidenz außerhalb von Studien ist nur eingeschränkt möglich.

In der 1. Auflage der NVL Therapie des Typ-2-Diabetes von 2014 23863 hatten die Autor*innen die UKPDS 34-Studie als Evidenz für den Effekt auf makrovaskuläre Outcomes bei übergewichtigen Patient*innen herangezogen: In der UKPDS 34 (mittleres Follow-Up 10,7 Jahre) fand sich unter einer intensivierten (zielwertorientierten) Therapie mit Metformin bei übergewichtigen Menschen mit Typ-2-Diabetes eine geringere Häufigkeit von diabetesbedingten Endpunkten und der Gesamtsterblichkeit als unter einer intensivierten Behandlung mit Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid, Chlorpropamid) oder Insulin 7141. Im Vergleich zur konventionellen Behandlung (primär Diät) kam es unter einer intensivierten Metformintherapie zu einer stärkeren Reduktion von diabetesbedingten Endpunkten, diabetesbedingten Todesfällen, der Gesamtsterblichkeit und von Myokardinfarkten 7141, 19166, 14848 (zitiert nach 23863).

Da bislang keine neuen Studienergebnisse zur Überlegenheit von Metformin gegenüber Placebo oder nicht-medikamentösen Maßnahmen identifiziert wurden und auch nicht zu erwarten sind, die den Konsens von 2014 infrage stellen, bleibt nach Ansicht der Leitliniengruppe Metformin das Mittel der ersten Wahl.

 Sicherheit Sicherheitsaspekte

Metformin kann das Risiko einer Laktatazidose, einer seltenen, aber potentiell lebensbedrohlichen Komplikation erhöhen 30309. Risikofaktoren und Situationen, in denen eine erhöhte Gefahr für die Entwicklung einer Laktatazidose besteht, sind zu beachten (zum Beispiel Verschlechterung der Nierenfunktion, Dehydratation, Krankheitstage ("sick days"), Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln, akute oder instabile Herzinsuffizienz; siehe auch Fachinformation 30309). Unterhalb einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 ist die Metformingabe kontraindiziert. Bei einer eGFR von 30 bis 59 ml/min/1,73 m2 ist eine der Nierenfunktion entsprechende Dosisanpassung zu beachten. Vor und während der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln wird von der EMA empfohlen, die Nierenfunktion regelmäßig (mindestens einmal im Jahr) zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen 30309.

2.5.2 SGLT2-Inhibitoren (Gliflozine)

SGLT2-Inhibitoren hemmen den Natrium-Glukose-Co-Transporter-2 (englisch Sodium-glucose co-transporter-2, SGLT2) im proximalen Tubulus der Niere, über den 90% der glomerulär filtrierten Glukose rückresorbiert wird, und erhöhen so die renale Glukoseausscheidung.

 Evidenzgrundlage Evidenzbasis

In der systematischen Literaturrecherche nach RCTs zu SGLT2-Inhibitoren, die "harte", patientenrelevante klinische Endpunkte untersuchten, wurden vier Studien (EMPA-REG OUTCOME 28058, CANVAS-Programm 28333, DECLARE-TIMI 58 28882, CREDENCE 29295) identifiziert. Die Suche in Medline via Pubmed und der Cochrane-Datenbank erfolgte zweizeitig im März 2018, sowie als Update-Recherche im Dezember 2019, da innerhalb des Bearbeitungszeitraumes weitere Studien publiziert worden waren (siehe Leitlinienreport 30311). In der Gruppe diskutiert wurden nur die Studien, die Ergebnisse zu den priorisierten Endpunkten berichteten. Die Recherche war durch die Leitliniengruppe auf die Substanzen Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin und Ertugliflozin eingegrenzt worden. Von der Leitliniengruppe wurde eine Metaanalyse zu drei der RCTs in die Diskussion eingebracht 29009. Aus methodischen und klinischen Gründen erfolgte die Bewertung der Substanzen jedoch primär auf Grundlage der Einzelstudien.

Bei der EMPA-REG OUTCOME-Studie 28058, dem CANVAS-Programm 28333 und der DECLARE-TIMI 58-Studie 28882 handelt es sich um Nicht-Unterlegenheitsstudien, die im Zusammenhang mit der Häufung kardiovaskulärer Ereignisse unter Rosiglitazon von den Zulassungsbehörden eingefordert worden waren. Für die Testung auf Nicht-Unterlegenheit wurde eine obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls der Hazard Ratio (HR) von < 1,3 festgelegt. War dieses Kriterium erfüllt, wurden weitere vordefinierte Endpunkte hierarchisch getestet. Bei der Bewertung von Nicht-Unterlegenheitsstudien ist der Vergleich von Per-Protocol- und Intention-to-treat-Analyse wichtig 26933. Dies fehlte teilweise oder wurde unzureichend dargestellt. Bei der CREDENCE-Studie handelt es sich um eine Überlegenheitsstudie, welche die Effekte der Canagliflozintherapie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie untersuchte (siehe Absatz zu Canagliflozin) 29295.

In allen oben genannten Studien wurde der jeweilige SGLT2-Hemmer mit Placebo als Add-on zur Standardtherapie verglichen. Eine Adjustierung der Standardtherapie zum Erreichen der Zielwerte der jeweils geltenden regionalen Leitlinien war möglich. Hierdurch wollte man erreichen, von der Glukosekontrolle unabhängige Effekte zu beobachten. Durch die individuelle Anpassung der Medikation kann sich ein geringes Verzerrungsrisiko durch eine mögliche Entblindung ergeben. Die Adjudizierung der Endpunkte erfolgte aber durch ein unabhängiges, verblindetes Gremium.

Die Rate an vorzeitigen Abbrüchen der Studienmedikation war in den Studien insgesamt hoch, war aber zwischen Interventions- und Vergleichsarm ähnlich oder höher in der Placebo-Gruppe (EMPA-REG Outcome-Studie: Empagliflozin 23,4% vs. Placebo 29,3%; CANVAS-Programm: Canagliflozin 29,2% vs. Placebo 29,9%; CREDENCE-Studie: Canagliflozin 24,7% vs. Placebo 29,9%; DECLARE-TIMI 58-Studie: Dapagliflozin 21,1% vs. Placebo 25,1%). Die Einschlusskriterien und die Definition kardiovaskulärer Erkrankungen bzw. des kardiovaskulären Risikos waren in den Studien unterschiedlich, was die vergleichende Betrachtung erschwerte. Während in der EMPA-REG OUTCOME-Studie (Empagliflozin) 28058 nur Patient*innen mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung untersucht wurden, lag der Anteil dieser Patient*innen in den Studien zu Canagliflozin (CANVAS-Programm (65,6%) 28333, CREDENCE (50,4%) 29295) und Dapagliflozin (DECLARE-TIMI 58-Studie (40,6%) 28882) deutlich niedriger.

Eine vergleichende Tabelle der kardiovaskulären Endpunktstudien zu SGLT2-Inhibitoren zeigt Tabelle 9. Weiterführende Informationen zu den Einschlusskriterien und Subgruppenanalysen und die Interpretation der Evidenz sind in Tabelle 8, Kapitel 2.4 Rationale für den Algorithmus und in den Evidenztabellen im Leitlinienreport zu finden 30311. Im Folgenden werden die Effektstärken für die von der Expertengruppe als relevant erachteten Outcomes für jeden Wirkstoff einzeln dargestellt. Ausführliche Informationen zu den Studien, siehe Evidenztabellen 30311.

Empagliflozin

In der EMPA-REG OUTCOME-Studie war Empagliflozin im Vergleich zu Placebo bezogen auf den primären Endpunkt (Komposit aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall) (HR 0,86 (95% KI 0,74; 0,99)) in der hierarchischen Testung nicht unterlegen und knapp überlegen 28058. In der Per-Protocol-Analyse wurde Überlegenheit knapp nicht erreicht (HR 0,86 (95% KI 0,75; 1,00)). In der explorativen Analyse der Einzelkomponenten des Endpunktes waren in der Empagliflozin-Gruppe kardiovaskuläre Todesfälle seltener als in der Placebo-Gruppe (3,7% vs. 5,9%). Die Anzahl nicht-tödlicher Herzinfarkte (Empagliflozin 4,5%, Placebo 5,2%) und nicht-tödlicher Schlaganfälle (Empagliflozin 3,2%, Placebo 2,6%) unterschied sich kaum. Es ergaben sich Hinweise auf eine geringere Rate an Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz (2,7% vs. 4,1%; HR 0,65 (95% KI 0,50; 0,85)) und eine geringere Gesamtmortalitätsrate unter Therapie mit Empagliflozin (5,7% vs. 8,3%; HR 0,68 (95% KI 0,57; 0,82)). Nach dem statistischen Analyseplan sind diese Effekte als hypothesengenerierend zu werten. Im Studienverlauf waren stille Myokardinfarkte aus dem primären Endpunkt herausgenommen worden. Alle Änderungen des Protokolls fanden vor der Entblindung statt. Die Reduktion der durch Herzinsuffizienz bedingten Hospitalisierungen war durch die Patient*innen ohne bekannte Herzinsuffizienz-Diagnose getriggert. Hypoglykämien traten unter Therapie mit Empagliflozin nicht häufiger auf als unter Therapie mit Placebo (Hypoglykämien allgemein: Empagliflozin 27,8%, Placebo 27,9%; Hypoglykämien mit Notwendigkeit von Fremdhilfe: Empagliflozin 1,3%, Placebo 1,5%). Genitale Infektionen wurden in der Empagliflozin-Gruppe häufiger berichtet (Empagliflozin 6,4%, Placebo 1,8%). Es traten eine diabetische Ketoazidose in der Placebo-Gruppe auf (1/2 333, < 0,1%) und vier in der gepoolten Empagliflozin-Gruppe (4/4 687, 0,1%) 28058. Ein präspezifizierter renaler Endpunkt, bestehend aus neu aufgetretener Makroalbuminurie, einer Verdopplung des Serum-Kreatinins (und eGFR ≤ 45 ml/min), der Einleitung eines Nierenersatzverfahrens oder renalem Tod wurde von mehr Proband*innen in der Placebo-Gruppe erreicht, als in der Empagliflozin-Gruppe (Empagliflozin 525/412 (12,7%) vs. Placebo 388/2 061 (18,8%); HR 0,61 (95% KI 0,53; 0,70)). In diese Analyse waren nur Patient*innen eingeschlossen worden, bei denen zu Beginn keine Makroalbuminurie vorlag und bei denen die vorgegebenen Werte vorhanden waren 28055.

Canagliflozin

Das CANVAS-Programm fand, dass Canagliflozin im Vergleich zu Placebo bezogen auf einen kardiovaskulären Kompositendpunkt, bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Schlaganfall und nicht-tödlichem Herzinfarkt, in der hierarchischen Testung nicht unterlegen und überlegen war (HR 0,86 (95% KI 0,75; 0,97)) 28333. Eine Überlegenheit in Bezug auf die Gesamtmortalität konnte nicht nachgewiesen werden (Canagliflozin 17,3 vs. Placebo 19,5 pro 1 000 Patient*innenjahre; HR 0,87 (95% KI 0,74; 1,01)). Krankenhausaufnahmen aufgrund von Herzinsuffizienz (HR 0,67 (95% KI 0,52; 0,87)) und ein renaler Kompositendpunkt traten unter Therapie mit Canagliflozin seltener auf. Aufgrund der hierarchischen Testung sind letztere Ergebnisse als hypothesengenerierend zu betrachten. In Bezug auf die Rate an Hypoglykämien wurde für die beiden Gruppen kein klinisch relevanter Unterschied beobachtet (Canagliflozin 50/1 000, Placebo 46,4/1 000 Patient*innenjahre). Infektionen des männlichen Genitals und mykotische genitale Infektionen bei Frauen traten in der Canagliflozin-Gruppe häufiger auf als in der Placebo-Gruppe (Canagliflozin 34,9 vs. Placebo 10,8/1 000, bzw. 68,8 vs. 17,5/1 000 Patient*innenjahre). Diabetische Ketoazidosen wurden mit einer Ereignisrate von 0,6/1 000 Patient*innenjahre in der Canagliflozin-Gruppe und 0,3/1 000 Patient*innenjahre in der Placebo-Gruppe angegeben. Neben den zuvor bereits bekannten unerwünschten Nebenwirkungen des SGLT2-Inhibitors zeigte sich eine erhöhte Rate an Amputationen (6,3 vs. 3,4 pro 1 000 Patient*innenjahre; HR 1,97 (95% KI 1,41; 2,75)) und Frakturen (HR 1,26 (95% KI 1,04; 1,52)) 28333.

Das CANVAS-Programm bestand aus den Daten zweier RCTs (CANVAS und CANVAS-R). CANVAS war 2009 als Zulassungsstudie gestartet worden. Nach Veröffentlichung der Interimsdaten und Herausgabe der neuen Anforderungen der FDA wurde CANVAS-R gestartet, um diese Regularien zu erfüllen. Das Studiendesign ist durch die Entblindung von CANVAS und die Verwendung der CANVAS-Daten in der gepoolten Studie komplex und methodisch schwer zu bewerten. Ein Verzerrungsrisiko ergibt sich aus der Einbeziehung aller randomisierten Proband*innen in die Analyse des Kompositendpunktes. Eine Sensitivitätsanalyse durch eine Per-Protocol-Analyse wurde nicht dargestellt.

In der CREDENCE-Studie wurde die Therapie mit Canagliflozin mit Placebo als Add-on zur Standardtherapie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung mit Albuminurie verglichen 29295. Die Studie war nach einer Interimsanalyse vorzeitig abgebrochen worden. Canagliflozin war der Therapie mit Placebo in Bezug auf den primären Kompositendpunkt, bestehend aus terminaler Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serum-Kreatinins, renalem oder kardiovaskulärem Tod überlegen (Canagliflozin 11,1%, Placebo 15,5%; HR 0,70 (95% KI 0,59; 0,82)). Auch die Kompositendpunkte aus kardiovaskulärem Tod oder Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz (Canagliflozin 8,1%, Placebo 11,5%; HR 0,69 (95% KI 0,57; 0,83)), kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall (Canagliflozin 9,9%, Placebo 12,2%; HR 0,80 (95% KI 0,67; 0,95)) und Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz (Canagliflozin 4,0%, Placebo 6,5%; HR 0,61 (95% KI 0,47; 0,80)) traten unter Canagliflozin seltener auf als unter der Vergleichstherapie. Auch bezogen auf den Kompositendpunkt aus terminaler Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serum-Kreatinins oder renalem Tod war Canagliflozin in der Studie überlegen (Canagliflozin 6,9%, Placebo 10,2%; HR 0,66 (95% KI 0,53; 0,81)). In Bezug auf die Gesamtmortalität ergab sich kein Unterschied zwischen den Gruppen (Canagliflozin 7,6%, Placebo 9,1%; HR 0,83 (95% KI 0,68; 1,02)). In Bezug auf Hypoglykämien ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Interventions- und Vergleichsgruppe (Canagliflozin 225/2 200, Placebo 240/2 197; HR 0,92 (95% KI 0,77; 1,11)). Diabetische Ketoazidosen traten unter Therapie mit Canagliflozin häufiger auf als unter Placebo (Canagliflozin 11/2 200, Placebo 1/2 197; HR 10,80 (95% KI 1,39; 83,65)). Ebenso wurden genitale mykotische Infektionen häufiger in der Canagliflozin-Gruppe berichtet (Männer: Canagliflozin 28/1 439, Placebo 3/1 466; HR 9,30 (95% KI 2,83; 30,60); Frauen: Canagliflozin 22/761, Placebo 10/731; HR 2,10 (95% KI 1,00; 4,45)). Frakturen und Amputationen traten in beiden Gruppen in ähnlicher Häufigkeit auf (Frakturen: Canagliflozin 3,0%, Placebo 3,1%, Amputationen: Canagliflozin 3,2%, Placebo 2,9%) 29295. Der Vertrieb von Canagliflozin wurde 2014 eingestellt (Stand 3. Juli 2020).

Dapagliflozin

In der DECLARE-TIMI-58-Studie war die Therapie mit Dapagliflozin der Therapie mit Placebo bezogen auf den primären Endpunkt (Kombination aus kardiovaskulär bedingtem Tod, Myokardinfarkt und ischämischem Schlaganfall (MACE)) nicht unterlegen (8,8% vs. 9,4%; HR 0,93 (95% KI 0,84; 1,03)) 28882. Die Therapie mit Dapagliflozin führte in der Studie zu einer niedrigeren Rate an kardiovaskulären Todesfällen oder Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz (Dapagliflozin 4,9%, Placebo 5,8%; HR 0,83 (95% KI 0,73; 0,95)). Die Ergebnisse der Per-Protocol-Analyse wichen kaum ab (MACE: HR 0,94 (95% KI 0,85; 1,05), kardiovaskuläre Todesfälle oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz: HR 0,83 (95% KI 0,72; 0,95)). In der explorativen Analyse waren in der Dapagliflozin-Gruppe Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz seltener (Dapagliflozin 2,5%, Placebo 3,3%), die Rate für das Auftreten kardiovaskulärer Todesfälle war in der Studie für beide Gruppen gleich (Dapagliflozin 2,9%, Placebo 2,9%). Für die Gesamtmortalität war kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen nachweisbar. Renale Ereignisse, definiert als Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, neu aufgetretene terminale Niereninsuffizienz oder Tod renaler oder kardiovaskulärer Ursache, traten in der Behandlungsgruppe seltener auf als unter Placebo (Dapagliflozin 4,3%, Placebo 5,6%; HR 0,76 (95% KI 0,67; 0,87)). Gemäß dem statistischen Analyseplan kann dieser Effekt nur hypothesengenerierend gewertet werden. Nach Veröffentlichung der Daten aus der EMPA-REG-OUTCOME-Studie waren Endpunkte ergänzt worden. Die Änderung des Protokolls fand vor der Entblindung statt.

Hypoglykämien traten in der Dapagliflozin-Gruppe seltener auf als unter Therapie mit Placebo (Dapagliflozin 58/8 574, 0,7%, Placebo 83/8 569, 1,0%; HR 0,68 (95% KI 0,49; 0,95)). Es wurden unter Therapie mit Dapagliflozin mehr Fälle diabetischer Ketoazidosen und genitaler Infektionen berichtet als unter Therapie mit Placebo (Diabetische Ketoazidose: Dapagliflozin 0,3%, Placebo 0,1%; HR 2,18 (95% KI 1,10; 4,30); genitale Infektionen: Dapagliflozin 0,9%, Placebo 0,1%; HR 8,36 (95% KI 4,19; 16,68)). Sechs Fälle von Fournier-Gangränen wurden in der Studie beschrieben, einer in der Dapagliflozin-Gruppe und fünf Fälle unter Therapie mit Placebo 28882.

In der DAPA-HF-Studie wurden insgesamt 4 744 Teilnehmende mit LVEF ≤ 40% und NYHA II-IV zu 10 mg Dapagliflozin oder Placebo randomisiert. Bei 2 605 Personen (55%) lag der HbA1c-Wert < 6,5%; bei 1 748 (67%) von diesen bei ≥ 5,7% und bei 857 Personen (33%) < 5,7% 29798, 30254. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Diagnose eines Typ-2-Diabetes (vorbestehende Diagnose oder HbA1c-Wert ≥ 6,5% beim Screening).

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 18 Monaten wurde der primäre kombinierte Endpunkt – kardiovaskuläre Todesfälle, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder Notaufnahme-Besuch wegen Herzinsuffizienz – in der Gesamtpopulation mit 16,3% vs. 21,2% erreicht (HR 0,74 (95% KI 0,65; 0,85); ARR: 4,9%). In der Subgruppe der Patient*innen mit Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus (HbA1c ≥ 6,5%, 45% der Gesamtpopulation, n = 2 139) war der Effekt mit 20% (215/1 075) vs. 25,5% (271/1 064) (HR 0,75 (95% KI 0,63; 0,90); ARR 5,5%) konsistent 30254. Die Gesamtmortalität wurde bei Patient*innen mit Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus (13,3% vs. 16,7%; HR 0,78 (95% KI 0,63; 0,97)), nicht jedoch bei Patient*innen ohne Diabetes mellitus signifikant reduziert (10,2% vs. 11,6%; HR 0,88 (95% KI 0,70; 1,12)) 30254.

Ertugliflozin

Die kardiovaskuläre Endpunktstudie (VERTIS CV Study) war zum Zeitpunkt der Bearbeitung (Stand 12.06.2020) noch nicht im Volltext verfügbar.

 Sicherheit Sicherheitsaspekte der SGLT2-Inhibitoren

Bei der Anwendung von Arzneimitteln sind jeweils die Fachinformationen zu beachten (z. B. Anwendungsbeschränkung bei Niereninsuffizienz). Ausgewählte, für die Versorgung als besonders relevant eingeschätzte Sicherheitsaspekte, Neben- und Wechselwirkungen werden hier entsprechend der Diskussion in der Arbeitsgruppe dargestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) nennt als eine sehr häufige Nebenwirkung (≥ 1/10) für Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin Hypoglykämien bei der Anwendung zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin 30301, 30302, 30233. Weiterhin werden als häufige Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10) Harnwegsinfektionen (teilweise einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis), genitale Infektionen (bei Canagliflozin: Balanitis oder Balanoposthitis häufig, Vulvovaginale Kandidose sehr häufig) und Polyurie angegeben. Volumenmangel bzw. Dehydrierung tritt nach Angaben der EMA gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) auf, Durst je nach Wirkstoff gelegentlich (Dapagliflozin) bis häufig (Empagliflozin, Canagliflozin) 30301, 30302, 30233. Insbesondere bei Älteren und bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. Bei akuter Krankheit ("sick days") scheint es günstig, die Therapie zu pausieren. Die ggf. auftretende Gewichtsreduktion durch Verlust von Glukose über den Urin ist bei Gebrechlichkeit (Frailty) unerwünscht und zu berücksichtigen.

Unter Therapie mit SGLT2-Hemmern kann es zu einer atypischen diabetischen Ketoazidose kommen 29010. Zu den Besonderheiten zählt, dass keine Ketonkörper im Urin nachweisbar sein müssen und die Blutglukose durch die vermehrte renale Ausscheidung nur mäßig erhöht, oder sogar normal sein kann. Beispiele für Risikosituationen und empfohlene Maßnahmen sind in der Mitteilung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) im Ärzteblatt dargestellt 29010 (siehe auch "Risikosituationen für Gliflozin-assoziierte diabetische Ketoazidosen" im Anhang). Weitere Informationen und Angaben zur Häufigkeit sind im Assessment-Report der EMA zu finden 29409.

Bei der Anwendung von SGLT2-Inhibitoren wurde in seltenen Fällen das Auftreten von Fournier-Gangränen (nekrotisierende Fasziitis des Perineums) beobachtet. Während von einer Fournier-Gangrän allgemein fast ausschließlich Männer betroffen sind, traten diese in Verbindung mit der SGLT2-Hemmer-Therapie auch bei Frauen auf 29011. Bei Verdacht auf eine Fournier-Gangrän ist die Gabe des SGLT2-Hemmers sofort zu beenden und akut eine adäquate Therapie einzuleiten. Bezogen auf die oben betrachteten Studien zu SGLT-2-Inhibitoren wurde das Auftreten von Fournier-Gangränen einzig in den Studien zu Dapagliflozin erwähnt (siehe oben).

Der SGLT2-Inhibitor Canagliflozin wurde durch Daten aus dem CANVAS-Programm mit einem erhöhten Risiko für Amputationen der unteren Extremität in Verbindung gebracht 29388, 29472. Auch wenn für Dapagliflozin und Empagliflozin ein erhöhtes Risiko bis dato nicht beobachtet worden war, empfahl der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee; PRAC) 2017 aufgrund nicht auszuschließender Gruppeneffekte und nicht vollständig vorliegender Daten, einen entsprechenden Warnhinweis in die Produktinformation der SGLT2-Inhibitoren aufzunehmen 29388. In den später veröffentlichten Studien DECLARE-TIMI 58 und CREDENCE war die Rate an Amputationen zwischen Behandlungs- und Placebo-Gruppe vergleichbar (Dapagliflozin 1,4% vs. Placebo 1,3%; Canagliflozin 3,2% vs. Placebo 2,9%). Daten über Amputationen waren in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie primär nicht erfasst worden, in einer post-hoc-Analyse zeigte sich kein klinisch relevanter Unterschied zwischen Empagliflozin (1,9%) und Placebo (1,8%) 29389. Es ist wichtig, alle Patient*innen unter Therapie mit SGLT2-Inhibitoren auf die routinemäßige, vorbeugende Fußpflege hinzuweisen.

Die US-amerikanische FDA warnte 2015 in einer Mitteilung zur Sicherheit von Arzneimitteln (Drug Safety communication) vor einem erhöhten Risiko für Frakturen unter Therapie mit Canagliflozin und stellte auch Empagliflozin und Dapagliflozin unter besondere Beobachtung 30388. In den Risikomanagement-Plänen der EMA werden Knochenbrüche bei Canagliflozin als ein wichtiges identifiziertes Risiko aufgeführt und bei Empagliflozin als ein potentielles Risiko 30387, 30383. Für Dapagliflozin haben sich in der DECLARE-Studie keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche unter Dapaglifozin im Vergleich zu Placebo ergeben 28882.

 Tabelle Tabelle 9: Kardiovaskuläre Endpunktstudien zu SGLT2-Inhibitoren

Endpunkte

Empagliflozin / EMPA-REG OUTCOME 28058

Canagliflozin / CANVAS-Programm 28333

Canagliflozin / CREDENCE 29295

Dapagliflozin / DECLARE-TIMI 58 28882

Anzahl Patient*innen (n)

7 020

10 142

4 401

17 160

Population

CVD: 100%

Herzinsuffizienz: 10,1%

CVD: 66%

Herzinsuffizienz: 14,4%

CVD: 50,4%

CKD mit Albuminurie: 100%

Herzinsuffizienz: 14,8%

CVD: 41%

Herzinsuffizienz: 10,0%

Mediane Beobachtungszeit

3,1 Jahre

2,4 Jahre

2,6 Jahre

4,2 Jahre

Gesamtmortalität

5,7% vs. 8,3%

HR 0,68 (0,57; 0,82) [a]

17,3 vs. 19,5 (pro 1 000 Pat.-Jahre)

HR 0,87 (0,74; 1,01)

7,6% vs. 9,1%

HR 0,83 (0,68; 1,02) [a]

6,2% vs. 6,6%

HR 0,93 (0,82; 1,04) [a]

MACE

10,5% vs. 12,1%

HR 0,86 (0,74; 0,99)

26,9 vs. 31,5 (pro 1 000 Pat.-Jahre)

HR 0,86 (0,75; 0,97)

9,9% vs. 12,2%

HR 0,80 (0,67; 0,95)

8,8% vs. 9,4%

HR 0,93 (0,84; 1,03)

CV-Tod oder HHF

5,7% vs. 8,5% [b]

HR 0,66 (0,55; 0,79) [a]

16,3 vs. 20,8 (pro 1 000 Pat.-Jahre)

HR 0,78 (0,67; 0,91) [a]

8,1% vs. 11,5%

HR 0,69 (0,57; 0,83)

4,9% vs. 5,8%

HR 0,83 (0,73; 0,95)

HHF

2,7% vs.4,1%

HR 0,65 (0,50; 0,85) [a]

5,5 vs. 8,7 (pro 1 000 Pat.-Jahre)

HR 0,67 (0,52; 0,87) [a]

4,0% vs. 6,4%

HR 0,61 (0,47; 0,8)

2,5% vs. 3,3%

HR 0,73 (0,61; 0,88) [a]

Renale Kompositendpunkte*

12,7% vs. 18,8%

HR 0,61 (0,53; 0,7) [a]

5,5 vs. 9,0 (pro 1 000 Pat.-Jahre)

HR 0,60 (0,47; 0,77) [a]

6,9% vs. 10,2%

HR 0,66 (0,53; 0,81)

1,5% vs. 2,8%

HR 0,53 (0,43; 0,66) [a]

[a] hypothesengenerierend, gemäß statistischen Analyseplan, eingegraut dargestellt

[b] Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskulär bedingter Tod ohne Tod durch Schlaganfall.

Unterschiedliche MACE (major adverse cardiovascular event):

  • EMPA-REG OUTCOME, CANVAS-Programm, CREDENCE: CV-Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall,
  • DECLARE-TIMI 58: CV-Tod, Myokardinfarkt oder ischämischer Schlaganfall,

*Unterschiedliche renale Kompositendpunkte (es wurden die Kompositendpunkte dargestellt, die sich am meisten unter den Studien ähnelten):

  • EMPA-REG OUTCOME: neu aufgetretene Makroalbuminurie; Verdopplung des Serum-Kreatinins (und eGFR ≤ 45 ml/min), Einleitung eines Nierenersatzverfahrens oder renaler Tod (nach 28055); Eingeschlossen in diese Analyse waren nur Patienten, bei denen zu Beginn keine Makroalbuminurie vorlag und bei denen vorgegebene Werte vorhanden waren;
  • CANVAS-Programm: ≥ 40% Reduktion der eGFR, Nierenersatzverfahren oder renaler Tod;
  • CREDENCE: Terminale Niereninsuffizienz (Dialyse, Nierentransplantation, eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), Verdopplung des Serum-Kreatinins oder renaler Tod;
  • DECLARE-TIMI 58: ≥ 40% Reduktion der eGFR zu < 60 ml/min, neu aufgetretene terminale Niereninsuffizienz oder renaler Tod.

CKD: chronische Nierenerkrankung, CVD: kardiovaskuläre Erkrankungen, CV-Tod: kardiovaskulärer Tod, eGFR: estimated glomerular filtration rate,  HHF: Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung, HR: Hazard Ratio (95% KI) angegeben als Verum vs. Placebo, KI: Konfidenzintervall, Pat.: Patient*innen.

2.5.3 GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA)

GLP-1-Rezeptoragonisten ahmen die Wirkung des körpereigenen Hormons GLP-1 (englisch Glucagon-like Peptide-1) nach, welches die glukoseabhängige Freisetzung von Insulin aus den ß-Zellen des Pankreas stimuliert und die Glukagon-Ausschüttung supprimiert. GLP-1 bewirkt darüber hinaus eine Verzögerung der Magenentleerung und Appetithemmung, was zur Gewichtsabnahme beiträgt. Die zum Zeitpunkt der Bearbeitung zugelassenen Vertreter dieser Wirkstoffgruppe werden überwiegend als Injektion verabreicht. Semaglutid steht auch als Tablette zur Verfügung.

 Evidenzgrundlage Evidenzbasis

In der systematischen Literaturrecherche nach RCTs, die den Effekt der Therapie mit GLP-1-RA auf "harte" patientenrelevante klinische Endpunkte verglichen, wurden kardiovaskuläre Endpunktstudien zu Semaglutid (SUSTAIN-6 28679, PIONEER 6 30181), Liraglutid (LEADER 28684), Exenatid (EXSCEL 28670), Albiglutid (Harmony Outcomes 28807), Lixisenatid (ELIXA 28808) und Dulaglutid (REWIND 29471) identifiziert. Die Recherche war durch die Leitliniengruppe auf diese Substanzen eingegrenzt worden. Neben der initialen Recherche im März 2018 erfolgte eine Up-Date-Recherche im Dezember 2019, um Studien, die im Laufe der Bearbeitung publiziert wurden, zu erfassen.

Bis auf die REWIND-Studie, die als Überlegenheitsstudie konzipiert war, waren alle Studien als Nicht-Unterlegenheitsstudien angelegt worden, um die kardiovaskuläre Unbedenklichkeit der GLP-1-RA nachzuweisen, wie es von den Zulassungsbehörden gefordert worden war. Der jeweilige GLP-1-Rezeptoragonist wurde gegen Placebo als Add-on zur Standardtherapie getestet. Die Standardtherapie durfte zum Erreichen regional geltender Zielwerte angepasst werden, um von der Glukoseeinstellung unabhängige Effekte zu beobachten. Die Grenze für Nicht-Unterlegenheit wurde in der SUSTAIN-6- und der PIONEER 6-Studie bei < 1,8 als obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls (95% KI) der Hazard Ratio (HR) festgesetzt, für Überlegenheit bei < 1,0 28679, 30181. In den anderen Studien lag die Grenze für Nicht-Unterlegenheit bei < 1,3. Eine vergleichende Tabelle der kardiovaskulären Endpunktstudien zu GLP-1-RA zeigt Tabelle 10. Die Einschlusskriterien und die Definition kardiovaskulärer Erkrankungen bzw. des kardiovaskulären Risikos waren in den Studien unterschiedlich. Dies erschwert die vergleichende Beurteilung. In der Studie zu Lixisenatid (ELIXA) wurden beispielsweise ausschließlich Menschen mit Typ-2-Diabetes und Myokardinfarkt bzw. Hospitalisierung aufgrund von instabiler Angina pectoris innerhalb der vorangegangenen 180 Tage betrachtet, während die Kriterien zur Definition einer manifesten kardiovaskulären Erkrankung in der SUSTAIN- und PIONEER-6-Studie (Semaglutid) z. B. formal bereits dann erfüllt waren, wenn das Alter der Probandin/des Probanden mindestens 50 Jahre betrug und die eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 lag. Bei der Beurteilung der Studienergebnisse sind diese Unterschiede zu berücksichtigen. Die Ergebnisse der Subgruppenanalysen waren nicht immer eindeutig. Beispielsweise reduzierten die Substanzen der Wirkstoffgruppe zwar renale Endpunkte, welche Patientengruppen aber am ehesten profitieren, lässt sich auf Basis der Subgruppenanalysen nicht eindeutig ableiten 30311. Weiterführende Informationen zu den Einschlusskriterien und Subgruppenanalysen und die Interpretation der Evidenz sind in Tabelle 8, Kapitel 2.4 Rationale für den Algorithmus und in den Evidenztabellen im Leitlinienreport zu finden 30311. Im Folgenden werden die Effektstärken für die von der Expertengruppe als relevant erachteten Outcomes für jeden Wirkstoff einzeln dargestellt. Ausführliche Informationen zu den Studien, siehe Evidenztabellen 30311.

Liraglutid (LEADER)

In der LEADER-Studie war die einmal tägliche Gabe von Liraglutid im Vergleich zu Placebo bezogen auf den primären Endpunkt (Komposit aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall) in der hierarchischen Testung nicht unterlegen und knapp überlegen (Liraglutid 13,0%, Placebo 14,9%; HR 0,87 (95% KI 0,78; 0,97)) 28684. In der explorativen Analyse der Einzelkomponenten des Endpunktes waren in der Liraglutid-Gruppe kardiovaskuläre Todesfälle seltener als in der Placebo-Gruppe (4,7 vs. 6,0%; HR 0,78 (95% KI 0,66; 0,93)). Die Anzahl nicht-tödlicher Herzinfarkte (Liraglutid 6,0%, Placebo 6,8%) und nicht-tödlicher Schlaganfälle (Liraglutid 3,4%, Placebo 3,8%) unterschied sich kaum. In der Analyse der Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz ließen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen feststellen (Liraglutid 4,7%, Placebo 5,3%; HR 0,87 (95% KI 0,73; 1,05)). Es ergaben sich Hinweise auf eine geringere Gesamtmortalität unter Therapie mit Liraglutid (8,2% vs. 9,6%; HR 0,85 (95% KI 0,74; 0,97)) und eine geringere Rate an Teilnehmer*innen, die den renalen Kompositendpunkt erreichten (5,7 vs. 7,2%; HR 0,78 (95% KI 0,67; 0,92)). Laut statistischem Analyseplan waren diese Effekte als hypothesengenerierend zu werten. Die Rate an schweren Hypoglykämien war unter Placebo höher (153/4 672, 3,3%) als unter Liraglutid (114/4 668, 2,4%). Gastrointestinale Nebenwirkungen, die zu einem anhaltenden Studienabbruch führten, wie Übelkeit (1,6 vs. 0,4%), Er­brechen (0,7 vs. < 0,1%) und Diarrhoe (0,6 vs. 0,1%) traten unter Therapie mit Liraglutid häufiger auf als unter Placebo. In Bezug auf akute Pankreatitiden war kein klinisch relevanter Unterschied nachweisbar (0,4 vs. 0,5%). Die Gesamtrate an benignen und malignen Neoplasien war in der Liraglutid-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe erhöht, der Unterschied war nicht signifikant (10,1 vs. 9,0%). Akute Gallensteinleiden traten in der Behandlungsgruppe häufiger auf (Liraglutid 3,1% vs. Placebo 1,9%) 28684.

In der Subgruppenanalyse bezogen auf den primären Endpunkt stratifiziert nach kardiovaskulärem Risiko bzw. Nierenfunktion fanden sich konsistent positive Effekte für Patient*innen mit kardiovaskulärer Erkrankung und Patient*innen mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Patient*innen mit kardiovaskulären Risikofaktoren hatten in der Auswertung keinen Vorteil und für Patienten mit einer eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 waren die Effekte nicht signifikant 28684.

Exenatid (EXSCEL)

In der EXSCEL-Studie war die einmal wöchentliche Gabe von Exenatid (2 mg) im Vergleich zu Placebo bezogen auf den primären Kompositendpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall nicht unterlegen (Exenatid 11,4% vs. Placebo 12,2%; HR 0,91 (95% KI 0,83; 1,00)), aber nicht überlegen 28670. In der explorativen Analyse der Einzelkomponenten des Endpunktes unterschieden sich die Behandlungs- und Placebo-Gruppe nicht wesentlich voneinander und auch ein signifikanter Vorteil in Bezug auf Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz zeigte sich nicht (3,0% vs. 3,1%). Die Gesamtmortalität war in der Behandlungsgruppe niedriger (Exenatid 6,9%, Placebo 7,9%; HR 0,86 (95% KI 0,77; 0,97)) als in der Placebo-Gruppe. Laut statistischem Analyseplan ist dieser Effekt als hypothesengenerierend zu werten. Ein renaler Kompositendpunkt wurde im Rahmen der Hauptpublikation nicht berichtet. Die Rate an Teilnehmer*innen mit terminaler Niereninsuffizienz im Studienverlauf wurden mit 0,7% (Exenatide 55/7 344) und 0,9% (Placebo 65/7 389) angegeben.

Die Abbruchrate der Studienmedikation war sehr hoch und lag in beiden Gruppen bei über 40% (Exenatid 43,0%, Placebo 45,2%). Die angegebenen Gründe waren in beiden Gruppen ähnlich (Patientenentscheidung: Exenatid 30,3%, Placebo 32,0%) und die Rate an schweren unerwünschten Effekten, die zu einem Abbruch der Studienmedikation führten, traten in beiden Gruppen ähnlich oft auf (1,5% vs. 1,4%). Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe (Exenatid 4,5%, Placebo 1,5%) und Reaktionen an der Injektionsstelle (3,4% vs. 1,8%) traten unter Exenatid häufiger auf. Die Anzahl an Patient*innen, bei denen im Rahmen der Studie mindestens eine schwere Hypoglykämie auftrat, wurde mit 247 (3,4%) in der Exenatid- und 219 (3,0%) für die Placebo-Gruppe angegeben. Die Raten an nicht-traumatischen Amputationen (jeweils 1,7%) und Retinopathie (2,9% vs. 3,2%) unterschieden sich in den Gruppen nicht wesentlich 28670.

Semaglutid s.c. (SUSTAIN-6)

Die SUSTAIN-6-Studie untersuchte den Effekt der Therapie mit einer einmal wöchentlichen Gabe von Semaglutid (0,5 oder 1 mg) auf den primären Kompositendpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall im Vergleich zu Placebo 28679. Zu Beginn war bei 83% der Studienteilnehmer*innen eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, eine chronische Nierenerkrankung oder beides bekannt. Der primäre Endpunkt trat in der Behandlungsgruppe seltener auf als unter Placebo (Semaglutid 6,6%, Placebo 8,9%; HR 0,74 (95% KI 0,58; 0,95)). Die Testung auf Überlegenheit war nicht präspezifiziert und nicht für multiples Testen angepasst. In der explorativen Analyse der Einzelkomponenten ergab sich der Hinweis auf eine geringere Rate an nicht-tödlichen Schlaganfällen in der Behandlungsgruppe (Semaglutid 1,6%, Placebo 2,7%; HR 0,61 (95% KI 0,38; 0,99)). Bei kardiovaskulären Todesfällen (Semaglutid 2,7%, Placebo 2,8%; HR 0,98 (95% KI 0,65; 1,48)) und nicht-tödlichen Herzinfarkten (Semaglutid 2,9%, Placebo 3,9%; HR 0,74 (95% KI 0,51; 1,08)) zeigte sich in der Studie kein signifikanter Unterschied. Bezogen auf die Gesamtmortalität und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz ergaben sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede. In der Behandlungsgruppe wurde der renale Kompositendpunkt (Makroalbuminurie, Verdopplung des Serum-Kreatinins und Kreatinin-Clearance von < 45 ml/min pro 1,73 m2 oder Notwendigkeit eines Nierenersatzverfahrens) seltener erreicht als unter Placebo (3,8% vs. 6,1%; HR 0,64 (95% KI 0,46; 0,88)). Die Rate an retinalen Komplikationen war unter Therapie mit Semaglutid höher als unter Placebo (3,0% vs. 1,8%; HR 1,76 (95% KI 1,11; 2,78)) (siehe auch Kapitel 2.5.3.2 Sicherheitsaspekte der GLP-1-RA). Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen traten in der Therapiegruppe häufiger auf als unter Placebo (gastrointestinale Störungen: Semaglutid 0,5 mg: 50,7%, Semaglutid 1,0 mg: 52,3%, Placebo 0,5 mg: 35,7%, Placebo 1,0 mg: 35,2%) und führten häufiger zu einem Abbruch der Therapie. Es wurde unter Semaglutid im Vergleich zu Placebo eine höhere Abbruchrate beobachtet (Semaglutid 0,5 mg: 19,9%, Semaglutid 1,0 mg: 22,6%, Placebo 0,5 mg: 18,3%, Placebo 1,0 mg: 19,3%), die zu einem großen Teil auf gastrointestinale Nebenwirkungen zurückzuführen war. Hinsichtlich Hypoglykämien (schwere oder symptomatische Hypoglykämien) wurden folgende Raten berichtet: Semaglutid 0,5 mg: 23,1%, Semaglutid 1,0 mg: 21,7%, Placebo 0,5 mg: 21,5%, Placebo 1,0 mg: 21,0% 28679.

Semaglutid oral (PIONEER 6)

In der PIONEER-6-Studie war die orale Gabe von Semaglutid in Bezug auf den primären Kompositendpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Schlaganfall, nicht tödlicher Myokardinfarkt) im Vergleich zu Placebo nicht unterlegen und in der hierarchischen Testung nicht überlegen (Semaglutid oral 3,8%, Placebo 4,8%; HR 0,79 (95% KI 0,57; 1,11)) 30181. Zu Studienbeginn waren bei 84,7% der Proband*innen eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, eine chronische Nierenerkrankung oder beides bekannt. In der explorativen Analyse der Einzelkomponenten ergab sich der Hinweis auf eine geringere Rate an kardiovaskulären Todesfällen in der Semaglutid-Gruppe (Semaglutid oral 0,9%, Placebo 1,9%; HR 0,49 (95% KI 0,27; 0,92)), während sich für nicht-tödliche Herzinfarkte und nicht-tödliche Schlaganfälle in der Studie keine signifikanten Unterschiede nachweisen ließen (nicht-tödliche Herzinfarkte: Semaglutid oral 2,3%, Placebo 1,9%; HR 1,18 (95% KI 0,73; 1,90); nicht-tödliche Schlaganfälle: Semaglutid oral 0,8%, Placebo 1,0%; HR 0,74 (95% KI 0,35; 1,57)). Die Gesamtmortalität war in der Semaglutid-Gruppe niedriger (1,4%) als in der Placebo-Gruppe (2,8%) (HR 0,51 (95% KI 0,31; 0,84)). Bezogen auf Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen war kein signifikanter Unterschied nachweisbar. Diese Ergebnisse sind nach statistischem Analyseplan als hypothesengenerierend zu werten. Ein renaler Kompositendpunkt wurde in der Hauptpublikation nicht berichtet. Die Rate an unerwünschten renalen Nebenwirkungen war in der Behandlungsgruppe nicht höher als in der Placebo-Gruppe (akute Nierenschädigung: Semaglutid oral 2,0%, Placebo 2,3%). Die Rate an Retinopathien und damit zusammenhängenden Komplikationen lag in der Behandlungsgruppe bei 7,1%, in der Placebo-Gruppe bei 6,3%. Patient*innen mit proliferativer Retinopathie oder Makulopathie mit akuter Behandlungsindikation waren von der Studie ausgeschlossen worden. Gastrointestinale Nebenwirkungen, die zu einem Therapieabbruch führten (vorrangig Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe), traten in der Therapiegruppe häufiger auf als unter Placebo (Gastrointestinale Störungen: Anzahl an Patient*innen mit mindestens einem Ereignis: Semaglutid oral 6,8%, Placebo 1,6%). Insgesamt wurde unter Therapie mit Semaglutid eine höhere Abbruchrate durch unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet als unter Placebo (11,6% vs. 6,5%). Es wurden mehr schwere Hypoglykämien in der Behandlungsgruppe berichtet (23/1 591 (1,4%)) als unter Placebo (13/1 592 (0,8%)). Alle schweren Hypoglykämien traten bei Patient*innen auf, die gleichzeitig mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen behandelt wurden 30181.

Lixisenatid (ELIXA)

In der ELIXA-Studie wurden 6 068 Menschen mit Typ-2-Diabetes untersucht, die in den vergangenen 180 Tagen einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder wegen instabiler Angina pectoris (AP) hospitalisiert worden waren 28808. Zusätzlich zu der regional geltenden Standardmedikation erhielten sie einmal täglich Lixisenatid oder Placebo. Für den primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund von instabiler AP konnte Nicht-Unterlegenheit, aber keine Überlegenheit von Lixisenatid beobachtet werden (Lixisenatid 13,4%, Placebo 13,2%; HR 1,02 (95% KI 0,89; 1,17)). Die explorative Analyse der Einzelkomponenten des Endpunktes, der Rate an Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und der Gesamtmortalität zeigte keine relevanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Ein renaler Kompositendpunkt wurde in der Hauptpublikation nicht berichtet. Die Gabe von Lixisenatid führte in der Studie signifikant häufiger zu unerwünschten Effekten, die einen Abbruch der Studienmedikation zur Folge hatten (11,4% vs. 7,2%). Häufigste Ursache waren gastrointestinale Nebenwirkungen (Lixisenatid 4,9% vs. Placebo 1,2%). Die Abbruchrate der Studienmedikation lag insgesamt bei 27,5% in der Lixisenatid-Gruppe und 24,0% in der Placebo-Gruppe. Schwere Hypoglykämien mit Notwendigkeit der Fremdhilfe wurden häufiger in der Placebo-Gruppe angegeben (24 Patient*innen, 37 Ereignisse) als in der Lixisenatid-Gruppe (14 Patient*innen, 16 Ereignisse). Es gab Unterschiede in den Baseline-Charakteristika zwischen der Behandlungs- und Placebo-Gruppe bezüglich des Alters, der eGFR, des HbA1c und der Rate an vorangegangenen Schlaganfällen 28808.

Albiglutid (Harmony Outcomes)

In der Harmony-Outcomes-Studie war die einmal wöchentliche Gabe von Albiglutid der Gabe von Placebo in Bezug auf den primären Kompositendpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall in der hierarchischen Testung nicht unterlegen und überlegen (Albiglutid 7%, Placebo 9%; HR 0,78 (95% KI 0,68; 0,90)) 28807. Die explorative Betrachtung der Einzelkomponenten ergab unter Therapie mit Albiglutid bei tödlichen und nicht-tödlichen Herzinfarkten eine geringere Rate als unter Placebo-Gabe (4% vs. 5%). Tödliche und nicht-tödliche Schlaganfälle (jeweils 2%) sowie kardiovaskuläre Todesfälle (jeweils 3%) traten in beiden Gruppen ähnlich häufig auf. Auch in Bezug auf die Gesamtmortalität unterschieden sich die Gruppen nicht wesentlich. Für den Kompositendpunkt aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz ergab sich zwischen den Gruppen kein signifikanter Unterschied. Ein renaler Kompositendpunkt wurde in der Publikation nicht berichtet. Schwere Hypoglykämien traten in der Albiglutid-Gruppe seltener auf als in der Placebo-Gruppe (31 vs. 55 Patient*innen; HR 0,56 (95% KI 0,36; 0,87)). Die Rate an schweren gastrointestinalen Ereignisse war zwischen den Gruppen vergleichbar (Albiglutid 2%, Placebo 2%; HR 1,06 (95% KI 0,79; 1,41). Die Gabe von Albiglutid führte in der Studie häufiger zu Reaktionen an der Injektionsstelle (Albiglutid 2%, Placebo 1%). Es ergaben sich keine relevanten Unterschiede in Bezug auf das Auftreten einer akuten Pankreatitis (Albiglutid 10 Patient*innen (< 1%) vs. Placebo 7 Patient*innen (< 1%)) oder eines Pankreaskarzinoms (6 (< 1%) vs. 5 Patient*innen (< 1%)) 28807. Auf Antrag des pharmazeutischen Unternehmens wurde die europäische Marktzulassung von Albiglutid zum 29.10.2018 zurückgezogen 30320, 30307.

Dulaglutid (REWIND)

In der REWIND-Studie war die einmal wöchentliche Gabe von Dulaglutid Placebo in Bezug auf den primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) überlegen (Dulaglutid 12,0% vs. Placebo 13,4%; HR 0,88 (95% KI 0,79; 0,99)) 29471. In der Analyse der Einzelkomponenten war die Rate an nicht-tödlichen Schlaganfällen (2,7% vs. 3,5%) in der Dulaglutid-Gruppe verringert, während sich bezogen auf kardiovaskulären Tod (6,4% vs. 7,0%) und nicht-tödlichen Herzinfarkt (4,1% vs. 4,3%) keine klinisch relevanten Unterschiede ergaben. Alle weiteren Analysen sind als hypothesengenerierend zu werten. Bezogen auf die Endpunkte Gesamtmortalität, Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz oder dringende Visite aufgrund von Herzinsuffizienz waren kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen nachweisbar. Ein renaler Kompositendpunkt, bestehend aus neu aufgetretener Makroalbuminurie, Verminderung der eGFR um mindestens 30% des Ausgangswertes oder dauerhafter Nierenersatztherapie, wurde in der Dulaglutid-Gruppe seltener erreicht als unter Therapie mit Placebo (Dulaglutid 848/4 949, 17,1% vs. Placebo 970/4 952, 19,6%; HR 0,85 (95% KI 0,77; 0,93)). Das Risiko für schwere Hypoglykämien unterschied sich zwischen den Gruppen nicht in klinisch relevantem Ausmaß (Dulaglutid 1,3%, Placebo 1,5%). Alle gemeldeten gastrointestinalen Nebenwirkungen über den gesamten Studienverlauf wie Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen traten in der Therapiegruppe häufiger auf als unter Placebo (47,4% vs. 34,1%). Bezüglich des Auftretens einer akuten Pankreatitis, eines Pankreaskarzinoms und jeglicher anderer Neoplasie ergaben sich keine signifikanten Unterschiede 29471.

 Sicherheit Sicherheitsaspekte der GLP-1-RA

Bei der Anwendung von Arzneimitteln sind jeweils die aktuellen Fachinformationen zu beachten (z. B. Anwendungsbeschränkung bei Niereninsuffizienz). Ausgewählte Sicherheitsaspekte, Neben- und Wechselwirkungen werden hier entsprechend der Diskussion in der Arbeitsgruppe dargestellt.

In allen oben genannten Studien wurde eine höhere Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen berichtet, als unter Therapie mit Placebo. In den Fachinformationen wird beschrieben, dass die Anwendung von GLP-1-RA mit gast­ro­intestinalen Nebenwirkungen verbunden sein kann und ihre Anwendung mit dem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert wird. Es wird empfohlen, dass Patient*innen über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden 30307, 30308, 30306, 30305, 30304, 30303, 30694.

2013 hatte die EMA eine Untersuchung zur Bewertung der Sicherheit von GLP-1-basierter Therapie in Auftrag gegeben, nachdem GLP-1-RA mit einer erhöhten Rate unerwünschter Effekte auf das Pankreas (Pankreatitis, histologische Veränderungen) in Verbindung gebracht worden waren. Anhand der vorliegenden Evidenz hatte sich für den Ausschuss für Arzneimittelsicherheit (Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)) bezüglich Karzinomen des Pankreas kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko ergeben 30328. Allerdings war die Ereigniszahl für eine abschließende Bewertung zu gering. Auf Empfehlung des CHMP wurde die Inzidenz von Pankreastumoren und Karzinomen in gegenwärtig laufenden Studien zu DDP-4-Inhibitoren und GLP-1-RA untersucht. Das Risiko wurde auch explizit in den Studienprotokollen vermerkt. Das Risiko von Pankreaskarzinomen wird in den Risikomanagement-Plänen (RMP) der Zulassungsinhaber berücksichtigt.

Retinale Komplikationen traten in der SUSTAIN-6-Studie in der Behandlungsgruppe häufiger auf als unter Placebo (siehe Absatz zu Semaglutid s.c. (SUSTAIN-6)). Bei den insgesamt 79 von 3 297 (2,4%) Teilnehmenden mit einer solchen Komplikation war bei 66 (83,5%) bereits zu Beginn eine Retinopathie bekannt (Semaglutid 42/50, 84%, Placebo 24/29, 82,8%) 28679. Daher ist es empfehlenswert, wie bei allen Patient*innen mit Retinopathie, auf die regelmäßigen augenärztlichen Kontrollen hinzuweisen. Eine zu schnelle Blutzuckersenkung im Rahmen der SUSTAIN-6-Studie wurde als mögliche Ursache für das vermehrte Auftreten diskutiert. In der PIONEER-6-Studie (orales Semaglutid) waren Patient*innen mit proliferativer Retinopathie oder Makulopathie mit akuter Behandlungsindikation ausgeschlossen worden. Die Rate an Retinopathien und damit zusammenhängenden Komplikationen lag in der Behandlungsgruppe bei 7,1%, in der Placebo-Gruppe bei 6,3% 30181.

Hinweise für eine mögliche Assoziation von Cholangiokarzinomen mit der Einnahme inkretinbasierter Arzneimittel, die sich aus einer Veröffentlichung einer Kohortenstudie ergeben hatten 29587, wurden in der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft diskutiert. Aufgrund der weiten Konfidenzintervalle und der geringen mittleren Beobachtungszeit wird der kausale Zusammenhang als nicht sehr wahrscheinlich erachtet. Weitere Studien seien erforderlich 30329.

GLP-1-RA können zu Gewichtsreduktion führen. Bei einigen Menschen mit Typ-2-Diabetes ist dies eine erwünschte Nebenwirkung, gerade bei älteren, gebrechlichen Patient*innen (Frailty) muss dies aber zumeist als unerwünscht angesehen werden.

 Tabelle Tabelle 10: Kardiovaskuläre Endpunktstudien zu GLP-1-Rezeptoragonisten

Medikament / Studie

Liraglutid / LEADER 28684

Exenatid / EXSCEL 28670

Semaglutid s.c. / SUSTAIN-6 28679

Semaglutid oral / PIONEER 6 30181

Lixisenatid / ELIXA 28808

Albiglutid / Harmony Outcomes 28807

Dulaglutid / REWIND 29471

Anzahl Patient*innen (n)

9 340

14 752

3 297

3 183

6 068

9 463

9 901

Population

CVD: 81,3%

Herzinsuffizienz (NYHA I-III): 17,8%

CVD: 73,1%,

Herzinsuffizienz: 16,2%

CVD (inklusive CKD ab Stadium 3): 83%, davon 10,7% nur CKD

Herzinsuffizienz: 23,6%

CVD: 84,7% (inklusive CKD Stadium 3)

Herzinsuffizienz (NYHA II-III): 12,2%

CVD: 100% (ACS < 180 Tage)

Herzinsuffizienz: 22%

CVD, cerebrovaskuläre oder periphere arterielle Verschlusskrankheit: 100%

Herzinsuffizienz: 20%

CVD: 31,5%

Herzinsuffizienz: 8,6%

Mediane Beobachtungszeit

3,8 Jahre

3,2 Jahre

2,1 Jahre

1,3 Jahre

2,1 Jahre

1,6 Jahre

5,4 Jahre

Gesamtmortalität

8,2% vs. 9,6%

HR 0,85 (0,74; 0,97) [a]

6,9% vs. 7,9%

HR 0,86 (0,77; 0,97) [a]

3,8% vs. 3,6%

HR 1,05 (0,74; 1,5) [a]

1,4% vs. 2,8%

HR 0,51 (0,31; 0,84) [a]

7,0% vs. 7,4%

HR 0,94 (0,78; 1,13) [a]

4% vs. 4%

HR 0,95 (0,79; 1,16) [a]

10,8% vs. 12,0%

HR 0,90 (0,80; 1,01)

Primärer Endpunkt (MACE*)

13,0% vs. 14,9%

HR 0,87 (0,78; 0,97)

p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit,

p = 0,01 für

Überlegenheit

11,4% vs. 12,2%

HR 0,91 (0,83; 1,00)

p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit,

p = 0,06 für

Überlegenheit

6,6% vs. 8,9%

HR 0,74 (0,58; 0,95)

p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit,

p = 0,02 für Überlegenheit [a]

3,8% vs. 4,8%

HR 0,79 (0,57; 1,11)

p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit,

p = 0,17 für Überlegenheit

*13,4% vs. 13,2%

HR 1,02 (0,89; 1,17)

p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit,

p = 0,81 für

Überlegenheit

7% vs. 9%

HR 0,78 (0,68; 0,90)

p < 0,0001 für Nicht-Unterlegenheit,

p = 0,0006 für

Überlegenheit

12,0% vs. 13,4%

HR 0,88 (0,79; 0,99)

p = 0,026 für Überlegenheit

Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen (HHF)

4,7% vs. 5,3%

HR 0,87 (0,73; 1,05) [a]

3,0% vs. 3,1%

HR 0,94 (0,78; 1,13) [a]

3,6% vs. 3,3%

HR 1,11 (0,77; 1,61) [a]

1,3% vs. 1,5%

HR 0,86 (0,48; 1,55) [a]

4,0% vs. 4,2%

HR 0,96 (0,75; 1,23) [a]

Nur als Kompositendpunkt (CV-Tod, HHF) berichtet: 4% vs. 5% HR 0,85 (0,70; 1,04) [a]

**4,3% vs. 4,6%

HR 0,93 (0,77; 1,12)

Renaler Kompositendpunkt HR (95% KI)

5,7 vs. 7,2%

HR 0,78 (0,67; 0,92) [a]

Nicht berichtet

3,8% vs. 6,1%

HR 0,64 (0,46; 0,88) [a]

Nicht berichtet

Nicht berichtet

Nicht berichtet

17,1% vs. 19,6%

HR 0,85 (0,77; 0,93) [a]

[a] hypothesengenerierend, gemäß statistischen Analyseplan, eingegraut dargestellt,

REWIND-Studie: komplexes statistisches Analyseverfahren (graphical approach)

*MACE (major adverse cardiovascular event), unterschiedliche primäre Endpunkte:

  • SUSTAIN-6, PIONEER 6, LEADER, EXSCEL, Harmony Outcomes, REWIND: kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall
  • ELIXA: kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, oder Hospitalisierung aufgrund von instabiler Angina pectoris

**In der REWIND-Studie: Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder dringende Visite aufgrund von Herzinsuffizienz.

Unterschiedliche renale Kompositendpunkte:

  • SUSTAIN-6: neu aufgetretene oder verschlechterte Nephropathie: Makroalbuminurie, Verdopplung des Kreatinin-Wertes und Kreatinin-Clearance < 45 ml/min pro 1,73 m2, Notwendigkeit Nierenersatzverfahren.
  • LEADER: neu aufgetretene Makroalbuminurie, Verdopplung des Kreatinin-Wertes und eGFR ≤ 45 ml/min pro 1,73 m2, Notwendigkeit Nierenersatzverfahren oder renaler Tod.
  • REWIND: neu aufgetretene Makroalbuminurie, nachhaltige Abnahme der Baseline-eGFR ≥ 30%, dauerhaftes Nierenersatzverfahren.
  • EXSCEL, PIONEER 6, ELIXA, Harmony Outcomes: renaler Kompositendpunkt in der Hauptpublikation nicht berichtet.

ACS: akutes Koronarsyndrom, CKD: chronische Nierenerkrankung, CVD: kardiovaskuläre Erkrankungen, CV-Tod: kardiovaskulärer Tod, eGFR: estimated glomerular filtration rate, HHF: Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung, HR: Hazard Ratio (95% KI) angegeben als Verum vs. Placebo, KI: Konfidenzintervall, NYHA: NYHA-Klassifikation, Pat.: Patient*innen.

2.5.4 Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid)

Sulfonylharnstoffe gehören zu den oralen Antidiabetika und erhöhen durch Blockade der Kalium-Kanäle in den ß-Zellen des Pankreas die Insulinfreisetzung. Im Algorithmus (Abbildung 6) werden sie als eine Option in der zweiten oder dritten Stufe in Kombination mit Metformin genannt.

 Evidenzgrundlage Evidenzbasis

Ein in der strukturierten Suche identifizierter Cochrane-Review sowie der AHRQ-Report 29540, 29541 untersuchen Sulfonylharnstoffe in der Indikation, wie sie im Algorithmus vorgesehen ist, also als Add-on zu Metformin.

Der Cochrane-Review vergleicht die Kombinationstherapie von Metformin und Sulfonylharnstoffen (2. und 3. Generation) mit Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika 29541. In der Literaturrecherche werden auch Studien des AHRQ-Reviews 29540 zu diesen Vergleichen berücksichtigt, allerdings werden hier nur Studien ab einer Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr eingeschlossen, im AHRQ-Report waren es drei Monate. Keiner der Vergleiche in Bezug auf die in der Hauptanalyse betrachteten Endpunkte zeigt statistische Signifikanz (kardiovaskuläre und Gesamtmortalität, mikro- und makrovaskuläre Komplikationen, schwere unerwünschte Nebenwirkungen). Konsistent zeigen sich in beiden Analysen ungünstige Effekte auf den Gewichtsverlauf für die Kombination aus Metformin plus Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Metformin plus Placebo, GLP-1-RA, DPP-4-Inhibitoren oder SGLT2-Inhibitoren, sowie ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien.

Gewichtszunahme: Unter der Kombinationstherapie aus Metformin und Sulfonylharnstoffen wurde in dem Cochrane-Review eine Gewichtszunahme beobachtet, während Teilnehmende unter den anderen Metformin-basierten Kombinationstherapien Gewicht abnahmen. Für die Gewichtsänderung lag die mittlere Differenz zwischen den Gruppen bei 3,4 kg ((95% KI 1,4; 5,4 kg); n = 476, 2 Studien, I2 = 73%) für den Vergleich mit Metformin + Placebo, 5,5 kg ((95% KI 3,6; 7,5 kg); n = 1 777, 5 Studien, I2 = 91%) für den Vergleich mit Metformin + GLP-1-RA, 2,15 kg ((95% KI 1,71; 2,58 kg); n = 10 228, 9 Studien, I2 = 86%) für den Vergleich mit Metformin + DPP-4-inhibitoren und 4,4 kg ((95% KI 4,1; 4,8 kg); n = 3 249, 3 Studien, I2 = 0%) für den Vergleich zu Metformin + SGLT2-Inhibitoren. Einschränkend ist die teilweise große Heterogenität und niedrige Evidenzqualität zu berücksichtigen 29541.

Hypoglykämien: Das Risiko für milde bis moderate Hypoglykämien war in den Studien für die Kombinationstherapie aus Metformin und Sulfonylharnstoff im Vergleich zur Kombination aus Metformin und Placebo (29,1% vs. 9,5%; RR 3,93 (95% KI 0,71; 21,88); n = 771, 2 Studien, I2 = 87%), Metformin und GLP-1-RA (37,8% vs. 11%; RR 3,24 (95% KI 2,05; 5,13); n = 2 594; 3 Studien, I2 = 85%), Metformin und DPP-4-Hemmer (30% vs. 3,4%; RR 7,42 (95% KI 4,77; 11,53); n = 9 973, 7 Studien, I2 = 84%) und Metformin und SGLT2-Inhibitoren (30,8% vs. 5,4% (RR 5,6 (95% KI 2,38; 13,14); n = 3 309, 3 Studien, I2 = 93%) erhöht. Einschränkend ist die große Heterogenität der Definitionen milder bis moderater Hypoglykämien zu berücksichtigen. Schwere Hypoglykämien traten unter Therapie mit Metformin und Sulfonylharnstoffen häufiger auf als unter Therapie mit Metformin plus DPP-4-Hemmern (1,0% vs. 0,1%; RR 8,04 (95% KI 3,31; 19,53); n = 10 691, 8 Studien, I2 = 0%) und Metformin plus SGLT2-Inhibitoren (1,4% vs. 0,3%; RR 6,16 (95% KI 2,92; 12,97); n = 5 134; 4 Studien, I2 = 0%). Für die Vergleiche mit Metformin plus Placebo bzw. Metformin plus GLP-1-RA waren die Unterschiede nicht signifikant. Die Evidenzqualität wurde von den Review-Autoren insgesamt als niedrig eingeschätzt 29541.

Im AHRQ-Report wird berichtet, dass bei Teilnehmenden aus drei Studien (n = 894) unter Kombinationstherapie aus Metformin und Sulfonylharnstoff das Gewicht konstant blieb oder im Verhältnis weniger stark anstieg als unter Kombination aus Metformin mit Mischinsulin oder Basalinsulin (Unterschied zwischen den Gruppen -0,67 kg (95% KI -0,83; -0,51 kg); Evidenzqualität gering) 29540.

Die selektiv eingebrachte CAROLINA-Studie, die nach Abschluss der Recherche erschienen war, vergleicht den Sulfonylharnstoff Glimepirid mit dem aktiven Komparator Linagliptin (DPP-4-Hemmer) und findet keine Unterschiede in Bezug auf die kardiovaskuläre Sicherheit 30325. In der Studie wurden 6 042 Teilnehmende mit relativ kurzer Diabetesdauer und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko mit Linagliptin oder Glimepirid als Add-on zur Standardtherapie behandelt (Median Follow-up 6,3 Jahre). In Bezug auf den primären Kompositendpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall wurde Nicht-Unterlegenheit erreicht (Linagliptin 356/3 023, 11,8%, Glimepirid 362/3 010, 12%; HR 0,98 (95,47% KI 0,84; 1,14)). Hypoglykämien traten in allen nach Schweregrad prädefinierten Kategorien unter Linagliptin seltener auf als unter Therapie mit Glimepirid. In der Linagliptin-Gruppe wurde mindestens eine hypoglykämische Episode bei 320 von 3 014 Teilnehmenden beobachtet (10,6%). In der Glimepirid-Gruppe waren es 1 132 von 3 000 (37,7%) (HR 0,23 (95% KI 0,21; 0,26)). In Bezug auf den Gewichtsverlauf ergaben sich leichte Vorteile zugunsten der Linagliptin-Gruppe (gewichteter durchschnittlicher Unterschied zwischen den Gruppen -1,5 kg (95% KI -1,80; -1,28 kg)) 30325. Die Studie hatte ein überwiegend geringes Verzerrungsrisiko.

Als indirekte Evidenz für den Effekt auf mikrovaskuläre Outcomes zogen die NVL-Autor*innen in der ersten Auflage 2014 die UKPDS-33-Studie 2014 sowie die ADVANCE-Studie 13584 heran, die zwar eine andere Fragestellung untersucht haben, aus denen sich aber indirekte Hinweise auf die Wirksamkeit ziehen lassen 23863. Da seit Erscheinen der ersten Auflage der NVL Therapie des Typ-2-Diabetes von 2014 keine Studien identifiziert wurden, die die damaligen Aussagen widerlegen, bleibt die Leitliniengruppe bei der damaligen Einschätzung.

2.5.5 DPP-4-Hemmer

Substanzen dieser Wirkstoffgruppe hemmen das Enzym Dipeptidylpeptidase-4, so dass die nach Nahrungsaufnahme glukoseabhängig ausgeschütteten Inkretine nur noch verzögert abgebaut werden. Im Algorithmus (Abbildung 6) werden sie als eine Option in der zweiten oder dritten Stufe in Kombination mit Metformin genannt.

 Evidenzgrundlage Evidenzbasis

In der strukturierten Recherche nach aggregierter Evidenz wurde ein HTA-Bericht der Agency for Healthcare Research and Quality identifiziert 29540. Für DPP-4-Hemmer in Kombination mit Metformin sieht dieser Report keinen Vorteil gegenüber der Kombination aus Metformin mit anderen medikamentösen Optionen in Bezug auf makro- oder mikrovaskuläre Komplikationen. Unter Metformin-basierter Kombinationstherapie mit DPP-4-Hemmern traten weniger Hypoglykämien auf als unter Kombination aus Metformin mit Sulfonylharnstoffen (Studien über 2 Jahre, schwere Hypoglykämien: 3/2 972 (0,1%) vs. 42/2 965 (1,4%); pooled OR aus 4 von 5 Studien 0,09 (95% KI 0,03; 0,26); I2 = 0%, hohe Evidenzqualität; milde/moderate und Hypoglykämien gesamt: 88/2 384 (3,7%) vs. 693/2 381 (29,1%), 4 Studien; pooled OR 0,07 (95% KI 0,04; 0,14); I2 = 81,5%, hohe Evidenzqualität). In den Studienarmen unter Therapie mit Metformin plus DPP-4-Hemmer war das Gewicht konstant oder wurde geringer, während unter Therapie mit Sulfonylharnstoff plus Metformin eine Gewichtszunahme beobachtet wurde (Studien ≤ 1 Jahr: mittlere Differenz 2,1 kg (95% KI 1,8; 2,3 kg); 5 Studien, n = 3 300, I2 = 0%, hohe Evidenzqualität; Studien 2 Jahre: mittlere Differenz 2,4 kg (95% KI 1,9; 2,9 kg); 5 Studien, n = 7 270, I2 = 63%, niedrige Evidenzqualität) 29540. In einem Cochrane-Review, der ebenfalls in der strukturierten Recherche identifiziert wurde und die Therapie mit DPP-4-Inhibitoren bei Typ-2-Diabetes untersuchte, wurden keine Studien zu patientenrelevanten Langzeitendpunkten identifiziert 22127.

Der Einfluss von DPP-4-Hemmern auf den HbA1c-Wert wurde innerhalb der Leitliniengruppe unterschiedlich eingeschätzt. Der in Tabelle 8 ausgewiesene geringere Effekt im Vergleich zu anderen Wirkstoffen beruht auf dem HTA-Bericht der AHRQ. Dieser beschreibt eine geringere HbA1c-Senkung der DPP-4-Hemmer im Vergleich zu Metformin (Metformin vs. DPP-4-Hemmer -0,43% (95% KI -0,55%; -0,31%); 6 Studien, n = 6 700, hohe Evidenzqualität) 29540. Im Vergleich der metforminbasierten Kombinationstherapien ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen DPP-4-Hemmern und Sulfonylharnstoffen. Die Einschätzung des Effektes wird dadurch erschwert, dass in den eingeschlossenen Studien Sulfonylharnstoffe in einer moderaten Dosis gegeben wurden, die DPP-4-Hemmer in der maximalen Dosis. Ob die Aufdosierung der Sulfonylharnstoffe durch auftretende Hypoglykämien limitiert wurde, wäre auf Basis der Einzelstudien zu prüfen. Da der HbA1c-Wert in der Leitlinie nicht zu den primär betrachteten Endpunkten gehörte, erfolgt die Prüfung im Rahmen der Leitlinienarbeit nicht. In der selektiv eingebrachten CAROLINA-Studie war die HbA1c-Senkung in der Linagliptin- und Glimepirid-Gruppe vergleichbar (Studienbeschreibung siehe oben). Allerdings ist zu berücksichtigen, dass in der Studie die zusätzliche antihyperglykämische Therapie zur Erreichung des HbA1c-Ziels möglich war. Daher kann aus den Ergebnissen nicht direkt auf den Einfluss der DPP-4-Hemmer geschlossen werden 30325.

 Sicherheit Sicherheitsaspekte

Bei der Anwendung von Arzneimitteln sind die entsprechenden Fachinformationen zu beachten. Ausgewählte Sicherheitsaspekte, Neben- und Wechselwirkungen werden hier entsprechend der Diskussion in der Arbeitsgruppe dargestellt:

  • Die amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) informierte 2016 im Rahmen einer "Drug Safety Communication" über das erhöhte Risiko von Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz unter Saxagliptin und Alogliptin, das sich in der SAVOR-TIM-53-Studie und der EXAMINE-Studie ergeben hatte 30335.
  • In einer Metaanalyse der RCTs für Linagliptin, Saxagliptin und Sitagliptin war das Pankreatitisrisiko leicht erhöht (Gliptine vs. Kontrollgruppe OR 1,79 (95% KI 1,13; 2,82); Differenz des absoluten Risikos 0,13%) 30339.
  • Die DDG berichtet in ihrer Praxisempfehlung 2019, dass die Therapie von DPP-4-Hemmern in einer großen populationsbasierten Studie mit einer erhöhten Inzidenz entzündlicher Darmerkrankungen bei Typ-2-Diabetes assoziiert war (HR 1,75 (95% KI 1,22; 2,49)) (30852 nach 30854). Die Inzidenz wurde in der Studie mit 53,4 vs. 34,5 pro 100 000 Personenjahre angegeben. In einer 2019 publizierten Metaanalyse von 13 RCTs (54 719 Patient*innen, 39 Ereignisse) fand sich keine Assoziation 30853.
  • Selektiv wurde im Rahmen der Konsultationsphase die Assoziation zwischen DPP-4-Hemmern und bullösem Pemphigoid eingebracht. In den Produktinformationen der EMA wird darauf hingewiesen, dass bei Patient*innen unter Therapie mit DPP-4-Inhibitoren einschließlich Linagliptin, Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin über das Auftreten eines bullösen Pemphigoids berichtet wurde. Die Häufigkeit, mit der diese Nebenwirkung auftritt, wird als nicht bekannt (Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin) oder selten (Linagliptin) angegeben 30695, 30696, 30698, 30697. In einer Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit (CARMELINA) mit einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren wurde von 0,2% der Patient*innen unter Linagliptin und von keiner/keinem der Patient*innen unter Placebo ein bullöses Pemphigoid gemeldet 30697.

2.5.6 Insuline

Indikation zur Insulintherapie

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

2-4

Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes soll die Indikation zur Insulintherapie in folgenden Situationen geprüft werden:

  • bei Nicht-Erreichen des individuellen Therapieziels trotz Ausschöpfung der nicht-medikamentösen Maßnahmen und medikamentösen Therapie (Kombination aus oralen Antidiabetika mit/ohne s.c. zu verabreichenden GLP-1-RA gemäß Abbildung 6);
  • bei metabolischen Entgleisungen, z. B. bei Erstdiagnose (unklare diagnostische Situation, Typ-1-Diabetes nicht sicher ausgeschlossen);
  • bei Gabe von diabetogenen Medikamenten (z. B. Glukokortikoide), bei schweren Infekten, Traumata oder größeren Operationen, (eventuell nur temporär);
  • bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (in Abhängigkeit vom individuellen Therapieziel).

empfehlungspfeil-stark.png

2-5

Die Deeskalation der Insulintherapie soll bei Menschen mit Typ-2-Diabetes in folgenden Situationen geprüft werden: Wenn

  • die Indikation (z. B. akute Erkrankung, metabolische Entgleisung, Verschlechterung der Nierenfunktion) nicht mehr besteht;
  • die Zielwerte des Glukosestoffwechsels erreicht sind oder unterschritten werden;
  • Hypoglykämien auftreten;
  • sich das individuelle Therapieziel ändert (z. B. in Folge von Multimorbidität).

empfehlungspfeil-stark.png

 Evidenzgrundlage Evidenzbasis und Versorgungsproblem

Die Empfehlungen basieren auf einem Expert*innenkonsens sowie indirekt auf der Evidenz zur Wirksamkeit der Insulinbehandlung und beschreiben gute klinische Praxis.

Die Leitliniengruppe nimmt aus ihrer klinischen Erfahrung als Versorgungsproblem wahr, dass die Indikation zur Insulintherapie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes teilweise zu zeitig gestellt wird und eine einmal begonnen Insulintherapie nicht wieder deeskaliert wird, auch wenn die Indikation nicht mehr besteht. In anderen Situationen, in denen eine Insulintherapie ggf. auch nur temporär sinnvoll ist, wird sie zu zögerlich initiiert.

 Überlegungen Erwägungen, die die Empfehlungen begründen

Eine Therapie mit Insulin kann im Verlaufe der Behandlung des Typ-2-Diabetes als Mono- oder Kombinationstherapie intermittierend oder dauerhaft indiziert sein.

Mögliche Gründe für eine vorrübergehende Insulingabe sind z. B. eine initiale Stoffwechseldekompensation, eine unklare diagnostische Situation (Typ-1-Diabetes nicht sicher ausgeschlossen), Dekompensationen aufgrund von Infekten (siehe auch im noch zu erarbeitenden Kapitel Notfälle), Operationen, oder andere Begleiterkrankungen.

Eine Dauertherapie mit Insulin kann durch die anderen Möglichkeiten der antidiabetischen Therapie in vielen Fällen in spätere Erkrankungsphasen verschoben werden. Wegen der chronischen Progression der Erkrankung kann gemäß Algorithmus zur medikamentösen Therapie bei einem Teil der Menschen mit Typ-2-Diabetes im Verlauf der Erkrankung Insulin indiziert sein. Bei Vorliegen eines ausgeprägten Defizits von endogenem Insulin (severe Insulin Deficient Diabetes, SIDD), was nach Analyse einer schwedischen Arbeitsgruppe bei ca. 17,5% der Menschen mit neu-diagnostiziertem Typ-2-Diabetes bestand 28909, ist eine Insulintherapie früher indiziert.

Für den Nutzen einer Insulintherapie in Bezug auf patientenrelevante Langzeit-Endpunkte wie Mortalität, mikro- oder makrovaskuläre Endpunkte liegt kein ausreichend belastbarer Nachweis vor. Zwar haben sich aus der UKPDS-33-Studie (2014 zitiert nach 23863) Hinweise auf eine Senkung mikrovaskulärer Endpunkte unter Insulintherapie ergeben, allerdings wurden in dieser Studie neben unterschiedlichen Wirkstoffen auch unterschiedliche Zielbereiche der Blutglukoseeinstellung verglichen und die Studien wiesen weitere methodische Mängel auf. Darüber hinaus sind die Notwendigkeit zu Injektionen, die Beeinflussung des Alltags, der erhöhte Schulungsaufwand, das Risiko für Hypoglykämien und Gewichtszunahme Gründe, warum Insulin als Dauertherapie bei Typ-2-Diabetes erst erwogen werden soll, wenn das individuelle Therapieziel durch andere Wirkstoffe nicht erreicht wurde, andere Wirkstoffe kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. Situationen, die einer zeitnahen Regulation des Stoffwechsels bedürfen oder auch einer hohen Insulindosis (z. B. bei ausgeprägter Insulinresistenz), sowie die in Empfehlung 2-4 beschriebenen Situationen sind hiervon ausdrücklich ausgenommen.

Insbesondere bei einer aufwendigen Insulintherapie, die Patient*innen im Alltag beeinflusst und Risiken mit sich bringt, ist zu prüfen, ob eine Deeskalation gemäß Algorithmus möglich und sinnvoll ist, wenn die Indikation nicht mehr besteht, bzw. sich das Therapieziel zum Beispiel in Folge dementieller Entwicklungen oder anderer zusätzlicher Erkrankungen ändert.

 Rationale Rationale

Der Nutzen in Bezug auf patientenrelevante Langzeit-Endpunkte ist nicht belastbar nachgewiesen. Gleichzeitig kann die Insulintherapie zu Hypoglykämien und Gewichtszunahme führen, sowie eine Belastung der Patient*innen (Injektionen, Anpassung des Alltags) darstellen. Die Indikation für die dauerhafte Insulintherapie sieht die Leitliniengruppe daher erst dann gegeben, wenn andere, im Nutzen besser belegte Handlungsoptionen ausgeschöpft sind. Sie spricht daher eine starke Empfehlung für die Bedingungen aus, unter denen die Indikation zur Insulintherapie geprüft werden soll. Situationen, in denen eine Insulintherapie notwendig ist, sind hiervon ausgenommen und werden zusätzlich genannt. Aus denselben Überlegungen und um Belastungen durch unerwünschte Wirkungen möglichst gering zu halten, spricht die Leitliniengruppe eine starke Empfehlung für die Prüfung der Deeskalation in spezifischen Situationen aus.

Algorithmus der Insulintherapie

Der Algorithmus schließt an den Algorithmus zur Medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes (siehe Abbildung 6) an und ist als dessen Fortführung beim Einsatz von Insulin zu verstehen.

AlgorithmusAbbildung 7: Algorithmus Insulintherapie
(zum Vergrößern Abbildung bitte anklicken)

Abbildung-7.jpg

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

2-6

Die Wahl der Insulinart und des Insulinschemas soll sich an der Lebenssituation der Patient*innen orientieren.

empfehlungspfeil-stark.png

 Evidenzgrundlage Evidenzbasis des Algorithmus zur Insulintherapie und der Empfehlung 2-6

Als Grundlage für Empfehlungen zur Insulintherapie dient die identifizierte Evidenz aus der strukturierten Recherche in der Cochrane-Datenbank und bei AHRQ nach systematischen Übersichtsarbeiten zum Thema Diabetes, sowie die Empfehlungen und die Evidenzgrundlage der 1. Auflage der NVL Therapie des Typ-2-Diabetes 23863. Zudem wurden die Ergebnisse der kardiovaskulären Endpunktstudien zu SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RA in die Betrachtung mit einbezogen. Ethische Grundlagen zur Berücksichtigung individueller Therapieziele, die die Empfehlungen stützen, sind auch im Kapitel 1 Partizipative Entscheidungsfindung (PEF) und Teilhabe in allen relevanten Lebensbereichen beschrieben. Insbesondere gilt es hier zu prüfen, ob die Therapieziele angesichts der bevorstehenden Eskalation weiterhin Bestand haben oder sich aufgrund individueller Voraussetzungen verändert haben (z. B. Frailty, Multimorbidität).

Der Algorithmus bezieht sich vorrangig auf eine längerfristige Therapie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, bei denen das individuelle Therapieziel durch die vorherigen Eskalationsstufen nicht erreicht wurde. Bei anderen Situationen, die in Empfehlung 2-4 beschrieben werden (z. B. größere Operationen oder bei schweren Infekten, akuten Dekompensationen oder initial unklaren diagnostischen Situationen), sollte ein anderes Therapiekonzept überlegt werden. Es ist zu berücksichtigen, dass beispielsweise die Therapie mit Metformin bei einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 kontraindiziert ist.

Evidenzbeschreibung und Erwägungen, die die Empfehlungen begründen

 Überlegungen Insulin-Monotherapie vs. Kombinationstherapie

Generell stehen verschiedene Formen der Insulintherapie zur Auswahl. Zunächst ist zu entscheiden, ob die Insulintherapie als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika und/oder s.c. zu verabreichenden GLP-1-RA durchgeführt werden soll.

Hierzu wurden in der strukturierten Recherche in der Cochrane-Datenbank zwei Reviews identifiziert. Ein Cochrane-Review untersuchte die Effekte der Insulinmonotherapie gegenüber der Kombination von oralen Antidiabetika mit Insulin bei Patient*innen, die unter oraler antihyperglykämischer Therapie nicht adäquat eingestellt waren 19294. Die durchschnittliche Diabetesdauer lag bei 9,6 Jahren (20 RCTs, n = 1 811), die durchschnittliche Studiendauer bei 10 Monaten. Die Gesamtmortalität, diabetes-assoziierte Morbidität und Mortalität wurden in keiner der Studien betrachtet. Bezüglich der Gewichtszunahme, der benötigten Insulinmenge und glykämischen Kontrolle ergaben sich Hinweise für einen Vorteil der Kombinationstherapie im Vergleich zur Insulinmonotherapie. Einschränkend ist die geringe methodische Qualität der eingeschlossenen Studien und die Heterogenität der betrachteten Therapieregime zu erwähnen. Die orale antihyperglykämische Therapie entsprach nicht den aktuellen Empfehlungen und bestand in 75% der Fälle aus Sulfonylharnstoffen, 4% aus Metformin und in 21% aus einer Kombination beider Wirkstoffe 19294.

Ein weiterer Cochrane-Review untersuchte den Effekt der Kombinationstherapie aus Insulin mit oralen antihyperglykämischen Wirkstoffen im Vergleich zur Insulinmonotherapie bei Patient*innen, die unter alleiniger Insulintherapie nicht adäquat eingestellt waren 27842. 37 RCTs (3 227 Teilnehmer*innen) wurden in den Review eingeschlossen, 11 Vergleiche betrachteten die Kombinationstherapie mit Metformin. Die Analyse erfolgte nach Wirkstoffgruppen. Für die Kombinationstherapie mit Metformin wurde im Vergleich zur Insulinmonotherapie ein signifikanter Vorteil in Bezug auf den Gewichtsverlauf (mean difference in weight gain -2,1 kg (95% KI -3,2; -1,1 kg); 7 Studien, n = 615, Qualität der Evidenz niedrig, Herabstufung aufgrund von Performance-Bias, Detektions-Bias, mangelnde Direktheit), und die Stoffwechselkontrolle (change in HbA1c from baseline: mean difference -0,9% (95% KI -1,2; -0,5); I2 = 58%, 9 Studien, n = 698, Qualität der Evidenz niedrig, Herabstufung aufgrund von Performance-Bias, mangelnde Direktheit) beschrieben. In den meisten betrachteten Studien benötigten die Teilnehmenden unter Kombinationstherapie weniger Insulin als Teilnehmende mit alleiniger Insulintherapie. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden in 7 Studien berichtet und traten unter Therapie mit Metformin und Insulin bei 7 bis 67% der Fälle auf. Der Anteil war meist höher als unter alleiniger Insulintherapie (Evidenzqualität niedrig) 27842.

Die Kombinationstherapie hat nach klinischer Erfahrung der Leitliniengruppe gegenüber der Monotherapie den Vorteil, dass das Stoffwechselziel häufig zunächst mit einer einmal täglichen Basalinsulindosis bzw. einem relativ einfachen Insulinschema erreicht wird.

Bei Patient*innen, die initial nach Indikationsstellung zur medikamentösen Therapie eine Kombinationstherapie aus Metformin und einem SGLT2-Inhibitor oder einem GLP-1-RA erhalten haben (siehe Abbildung 6), empfiehlt die Leitliniengruppe, diese Therapie in Kombination mit Insulin fortzusetzen, solange sie gut vertragen wird. Patient*innen, die in den kardiovaskulären Endpunktstudien zu SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RA (siehe Kapitel 2.5.2 SGLT2-Inhibitoren (Gliflozine) und 2.5.3 GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA)) untersucht wurden, waren zu einem großen Teil mit Metformin und/oder Insulin behandelt worden, bevor sie der Behandlungs- oder Kontrollgruppe zugeordnet wurden (EMPA-REG-OUTCOME: Baseline Medikation: Metformin ca. 74%, Insulin ca. 48%, LEADER: Metformin ca. 76%, Insulin ca. 45%). Positive Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte scheinen zumindest zum Teil auf die hier angesprochene Indikation extrapolierbar.

 Überlegungen Formen der Insulintherapie

Über die Form der Insulintherapie entscheiden Patient*in und Ärztin/Arzt gemeinsam entsprechend der individuellen Situation (Stoffwechsel, sowie weitere person- und umweltbezogene Kontextfaktoren, siehe im Kapitel 1 Partizipative Entscheidungsfindung (PEF) und Teilhabe in allen relevanten Lebensbereichen). Aus Sicht der Leitliniengruppe scheint es günstig, die Intensität und Komplexität der Insulintherapie schrittweise und entsprechend dem Bedarf zu intensivieren. Erfahrungsgemäß ist für viele Patient*innen eine basal unterstützte orale Therapie über viele Jahre ausreichend. Eine intensivierte Therapie ist mit einem deutlich erhöhten Schulungsaufwand und einer höheren Rate an Hypoglykämien verbunden. Hier sind neben den individuellen Präferenzen auch die motorischen und kognitiven Fähigkeiten zu berücksichtigen. Einen Überblick über die verschiedenen Formen der Insulintherapie sowie unterschiedliche Insuline geben Tabelle 11 und Tabelle 12.

Voraussetzung einer Insulintherapie ist, dass die Person, welche die Injektionen durchführen wird (Patient*in oder An- und Zugehörige, Pflegedienst) ausreichend geschult ist. Ist es der/dem Betroffenen nicht möglich, die Injektionen eigenständig vorzunehmen, erscheint es günstig, die Anzahl und Tageszeit der Injektionen so zu legen, dass der Pflegedienst dies übernehmen kann. Neben der richtigen Art und Weise der Applikation, ist das Verhalten und die Behandlung in Notfallsituationen (z. B. Hypoglykämien) ein wichtiger Schulungsinhalt (siehe auch Kapitel Schulungen, das noch erstellt wird). Begleitumstände, die eine Injektionstherapie erschweren könnten (z. B. motorische oder kognitive Fähigkeiten), sollten mit der/dem Betroffenen vorab besprochen und entsprechend bei der Wahl des Therapieschemas berücksichtigt werden.

In der S3-Leitlinie Therapie des Typ-1-Diabetes werden die konventionelle und intensivierte Insulintherapie wie folgt definiert 30336:

- "Die konventionelle Therapie ist charakterisiert durch eine verbindliche Vorgabe sowohl der Insulindosis als auch der Abfolge und Größe der Mahlzeiten (feste Kohlehydratportionen). […]. In der Regel werden fixe Insulinmischungen verwendet, die 2x täglich zum Frühstück und zum Abendessen verabreicht und soweit möglich an das Essverhalten der Patienten angepasst werden. Eine einfache konventionelle Insulintherapie ist nur bei einem festen Kostplan Erfolg versprechend."

- "Die intensivierte Insulintherapie ist aufgrund der DCC-Studie definiert als Gabe von mindestens drei Insulininjektionen pro Tag. Vor allem aber ist sie gekennzeichnet durch eine Substitution von basalem Insulinbedarf mit langwirkendem "Basalinsulin" und prandialem Insulinbedarf mit kurzwirksamem "Bolusinsulin" zu den Mahlzeiten (Basal-Bolus-Prinzip)." 30336.

Die Insulindosis wird anhand der gemessenen Plasmaglukose- oder der interstitiellen Glukosewerte (CGM) festgelegt. Neben den Glukosewerten ist eine zusätzliche Adaptation der Insulindosis anhand der jeweils aufgenommenen Kohlenhydrat-Menge nur dann erforderlich, wenn diese von Tag zu Tag stark abweicht. Nimmt die Person weniger als drei Hauptmahlzeiten mit Kohlenhydratanteil ein, verringert sich entsprechend die Frequenz der Bolusinjektionen.

 Tabelle Tabelle 11: Formen der Insulintherapie

Therapie

Charakteristika/Anmerkungen

Basalinsulin in Kombination mit OAD

Kombination eines Basalinsulins mit oralen Antidiabetika (in der Regel Metformin)

  • geeignet zum Einstieg in eine Insulintherapie, gute Akzeptanz
    • Senkung der Nüchtern-Glukose
    • Mahlzeiten-unabhängig
    • geringer Schulungsaufwand
    • niedriges Hypoglykämie-Risiko
    • einfaches Monitoring (in der Titrationsphase und bei Notwendigkeit zur Eskalation oder Deeskalation Nüchtern-Glukose-Messung)

Kombination von Basalinsulin mit s.c. zu verabreichenden GLP-1-RA mit/ohne orale Antidiabetika

  • einfacher Beginn, einfache Dauertherapie
    • weniger Insulinbedarf
    • weniger starke Gewichtszunahme oder gewichtsneutral
    • mäßige gastrointestinale Verträglichkeit (vor allem initial)

Konventionelle Insulintherapie (CT)

1-2 Injektionen eines Kombinationsinsulins in fester Mischung

  • einfache Handhabung für Patient*innen und Diabetesteam
    • Schulung notwendig
    • Anpassung der Insulindosis durch den Patienten/die Patientin bei Bewegung und Krankheit möglich, insgesamt aber wenig flexible Therapie
    • mehr Hypoglykämien als mit Basalinsulin allein, aber weniger als mit präprandialer oder intensiver Therapie

Supplementäre Insulintherapie (SIT)

Meist zu jeder Hauptmahlzeit (1-3) Glukose- und an KH-Mengen-adaptiert s.c. Injektionen (Normalinsulin oder kurzwirksame Insulinanaloga)

  • flexible und spontane Essensgewohnheiten möglich
    • Anpassung an Schichtarbeit und stark wechselnde körperliche Belastung möglich
    • erhöhter Schulungsaufwand
    • relativ hohes Hypoglykämie-Risiko

Intensivierte Insulintherapie

(Synonyme: intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT), Flexible Insulintherapie)

Insulinbedarf wird nach Basal- und Bolus-Insulin aufgeteilt, Faktoren zur KE/BE-Abdeckung werden berechnet und Korrekturen ermittelt.

  • hohe Flexibilität hinsichtlich der Essensgewohnheiten
    • großer Schulungsaufwand
    • schwierigere Handhabung
    • häufiges Glukose-Monitoring
    • Gewichtzunahme
    • höchste Hypoglykämieneigung von allen Insulintherapien

CSII (Pumpe)

  • bei Typ-2-Diabetes selten indiziert
  • Die Tabelle gibt einen Überblick auf Basis eines Expert*innenkonsenses und folgt einem hierarchischen Aufbau mit zunehmender Komplexität und Intensität der Therapie.
  • KH: Kohlenhydrat, KE: Kohlenhydrateinheit, BE: Broteinheit
 Überlegungen Insulinarten

Es stehen verschiedene kurzwirksame und langwirksame Insuline zur Wahl (siehe Tabelle 12).

Kurzwirksame Insuline: Als kurzwirksame oder prandiale Insuline stehen Normalinsulin und kurzwirksame Insulinanaloga zur Verfügung. In einem Cochrane-Review wurden kurzwirksame Insulinanaloga mit Normalinsulin verglichen 30179. Eine begleitende Therapie war erlaubt, solange sie in beiden Gruppen gleich war. Zehn RCTs (n = 2 751) wurden in die Betrachtung mit einbezogen. Die Gesamtmortalität wurde in 6 Studien (n = 2 519) berichtet, war aber nicht primärer Endpunkt. Demnach starben in der Gruppe der Patient*innen, die mit Normalinsulin behandelt wurden, 3 von 1 247 Patient*innen (0,2%). In der Gruppe der Patient*innen unter Therapie mit Analoginsulinen waren es 5 von 1 272 (0,4%) (Peto OR 1,66 (95% KI 0,41; 6,64); Qualität der Evidenz moderat, niedrige Ereignisrate). Makrovaskuläre und mikrovaskuläre Endpunkte wurden nicht berichtet. Eindeutige Vor- oder Nachteile für eine der Insulinart z. B. in Bezug auf Hypoglykämien ließen sich aus der Analyse nicht ableiten 30179.

Langwirksame Insuline: Als langwirksame Insuline stehen NPH und langwirksame Insulinanaloga zur Verfügung. Der Wirkstoff Glargin ist in verschiedenen Formulierungen verfügbar (100 und 300 E/ml). Ob sich hieraus Unterschiede in der Erreichung patientenrelevanter Endpunkte ergeben, wird unter den Autoren kontrovers diskutiert. In der strukturierten Recherche in der Cochrane-Datenbank wurde ein systematischer Review identifiziert, der Insulinanaloga (Insulin glargin 100 E/ml oder Insulin detemir) mit NPH-Insulin bei Menschen mit Typ-2-Diabetes verglich 19409. Begleitende antihyperglykämische Therapie war erlaubt, solange sie in beiden Therapiegruppen gleich war. In 8 Studien mit einer Dauer zwischen 24 und 52 Wochen wurden insgesamt 2 293 Patient*innen untersucht (Insulin glargin 100 E/ml 6 Studien, n = 1 715, Insulin detemir 2 Studien, n = 578). Keine der Studien war darauf ausgelegt, Langzeiteffekte der unterschiedlichen Therapieformen nachzuweisen. Bezüglich der Stoffwechselkontrolle wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet. Symptomatische und nächtliche Hypoglykämien wurden in der Insulin glargin 100 E/ml-Gruppe seltener berichtet als in der NPH-Gruppe (symptomatisch: Insulin glargin 100 E/ml 379/717 (51,1%), NPH 465/741 (62,8%); RR 0,84 (95% KI 0,75; 0,95); I2 = 44%, nächtliche Hypoglykämien: Insulin glargin 100 E/ml 180/717 (25%), NPH 280/741 (37,8%); RR 0,66 (95% KI 0,55; 0,80), I2 = 33%, jeweils 3 Studien, n = 1 458). In den zwei betrachteten Studien waren Hypoglykämien allgemein und nächtliche Hypoglykämien unter Therapie mit Insulin detemir seltener als unter Therapie mit NPH-Insulin (Hypoglykämien allgemein: Insulin detemir 322/578 (55,7%), NPH 286/402 (71,1%); RR 0,82 (95% KI 0,74; 0,9); I2 = 0,0%; nächtliche Hypoglykämien: Insulin detemir 130/578 (22,5%), NPH 158/402 (39,30%); RR 0,63 (95% KI 0,52; 0,76); I2 = 0,0%, jeweils 2 Studien, n = 980). Schwere Hypoglykämien traten nicht signifikant häufiger auf. Die methodische Qualität der Studien wurde von den Review-Autoren als gering eingeschätzt. In vielen Studien wurde eine Nüchternplasmaglukose im normnahen Bereich bzw. Normbereich angestrebt.

Unterschiede der verschiedenen Insuline bestehen zum Beispiel in der Anflutung und Peakwirkung. Diese Unterschiede im Wirkprofil können in Abhängigkeit der individuellen Lebensgewohnheiten genutzt und als Vor- oder Nachteil gesehen werden. Dementsprechend empfiehlt die Leitliniengruppe neben dem Schema der Insulintherapie auch die Insulinart individuell der Lebenssituation anzupassen (Empfehlung 2-6). So ist beispielsweise für NPH-Insulin eine nächtliche Gabe zu empfehlen. Eine ausführliche Tabelle zu den Eigenschaften der verschiedenen Insuline ist in der S3-Leitlinie Therapie des Typ-1-Diabetes zu finden 30336.

Bewertung der langwirksamen Insuline durch die verschiedenen Fachgesellschaften/Organisationen: Die verschiedenen langwirksamen Insuline werden von den Mitgliedern der Leitliniengruppe unterschiedlich bewertet. Die verschiedenen Positionen werden im Folgenden kurz dargestellt (siehe auch "Abweichende Einschätzungen von DDG/DGIM/DGK/DGfN und DEGAM/AkdÄ/DGP" im Anhang).

DEGAM und AkdÄ sehen keinen Vorteil langwirksamer Analoginsuline gegenüber NPH-Insulin. Bezüglich des NPH-Insulins bestehen die meisten Erfahrungen, auch im Hinblick auf langfristige Folgen. Der Wirkverlauf entspricht bei Gabe zur Nacht am ehesten der physiologischen Insulinwirkung, so dass der flachere Wirkverlauf der Insulinanaloga nicht als Vorteil zu werten ist. DEGAM und AkdÄ weisen auf die strengen Zielwerte der meisten zugrunde liegenden Studien in dem oben genannten Cochrane-Review 19409 hin und sehen die Daten nicht als Beleg für eine Überlegenheit von Insulin glargin und Insulin detemir in Bezug auf Hypoglykämien. Sie gehen davon aus, dass die Gefahr von Hypoglykämien durch NPH aufgrund der strikten Zielwerte überschätzt wird. Es werden Anhaltspunkte aus einer kleinen deutschen Beobachtungsstudie genannt, dass die Therapie mit NPH weder mit nächtlichen Hypoglykämien noch mit Gewichtszunahme verbunden war 30298.

DDG und DGIM präferieren langwirksame Analoginsuline gegenüber NPH. Als Vorteile werden die geringere Rate an nächtlichen Hypoglykämien, Hypoglykämien insgesamt sowie das flache und stabile Wirkprofil gesehen. Die Einschätzung bezüglich der strengen Zielwerte als Limitation teilen DGIM und DDG nicht. Die Vorteile ermöglichen nach Einschätzung von DGIM und DDG eine flexible Wahl der Tageszeit zur Gabe. Durch die Notwendigkeit, NPH-Insulin vor der Gabe durch Schwenken zu mischen, sind Mischfehler möglich. Die variable Absorption führt darüber hinaus zu Wirkungsschwankungen von Tag zu Tag. DDG und DGIM weisen darauf hin, dass die in der strukturierten Recherche identifizierten und hier betrachteten Studien mehr als 10 Jahre alt sind und lediglich Insulin glargin 100 E/ml und Insulin detemir mit NPH vergleichen. Neuere langwirksame Analoginsuline bzw. Formulierungen (Insulin degludec und Insulin glargin 300 E/ml) werden in den neueren Studien nicht mehr gegen NPH-Insulin getestet, sondern meist gegen Insulin glargin 100 E/ml.

Weitere Informationen zu der jeweiligen Sichtweise der Fachgesellschaften werden in den entsprechenden Anwenderversionen zu finden sein. Eine Gegenüberstellung der divergierenden Bewertungen einiger Aspekte ist im Anhang der NVL zu finden ("Abweichende Einschätzungen von DDG/DGIM/DGK/DGfN und DEGAM/AkdÄ/DGP").

 Tabelle Tabelle 12: Insulinarten

Insulin

Anmerkungen

Kurzwirksame Insuline

Normalinsulin

  • lange Erfahrungen
  • Depotwirkung in höherer Dosierung

Insulinanaloga:

Aspart

Glulisin

Lispro

  • schnelleres Anfluten, höhere Peakwirkung
  • besseres weil stabileres Pumpeninsulin

Langwirksame Insuline

NPH

  • lange Erfahrungen
  • Schwenken vor Injektion notwendig (Mischfehler möglich)
  • Variabilität des Wirkungsverlaufs

Insulinanaloga:

Degludec

Detemir

Glargin

  • flaches und dadurch gleichmäßiges Wirkprofil
  • flexible Wahl der Tageszeit für die Gabe möglich

Zu einigen Wirkstoffen sind verschiedene Formulierungen mit unterschiedlichem Wirkprofil verfügbar.

2.6 Therapiemöglichkeiten bei höhergradiger Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)

Bei Patient*innen mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 ist eine Therapie mit Metformin kontraindiziert 30309. In Abhängigkeit der metabolischen Situation ist bei dieser Patientengruppe initial häufig eine Insulintherapie indiziert. Dies kann auch nur vorübergehend sein. Es ist wichtig, regelmäßig zu prüfen, ob die Therapie an die Nierenfunktion angepasst ist.

Die Leitliniengruppe schlägt vor, Patient*innen mit höhergradiger Niereninsuffizienz, bei denen die individuellen Therapieziele nach Ausschöpfung der nicht-medikamentösen Therapie nicht erreicht worden sind, unter Berücksichtigung des jeweiligen Zulassungsstatus und der Fachinformation mit einem der folgenden Wirkstoffen zu behandeln (alphabetische Reihenfolge):

  • DPP-4-Inhibitoren oder
  • Glinide oder
  • GLP-1-RA oder
  • Insulin.

Werden die individuellen Therapieziele nicht erreicht, schließt sich eine Kombination aus Basalinsulin mit einem der oben genannten Wirkstoffe an (immer unter Berücksichtigung der Nierenfunktion). Die nächste Eskalationsstufe sieht eine Kombination von Basalinsulin mit kurzwirksamem Insulin bzw. eine Intensivierung der Insulintherapie vor.

Die Auswahl der Medikamente erfolgt im Sinne der partizipativen Entscheidungsfindung unter Berücksichtigung der individuellen Therapieziele, Kontextfaktoren, sowie Vor- und Nachteile der Wirkstoffe (siehe Tabelle 7 und Tabelle 8). Bei dialysepflichtigen Patient*innen kann eine Anpassung des Insulinschemas an die Behandlungstage mit und ohne Nierenersatztherapie erforderlich sein.

2.7 Weitere Blutglukose-senkende Wirkstoffe

Neben den oben genannten Wirkstoffgruppen wurden in der NVL Therapie des Typ-2-Diabetes aus 2014 23863 alpha-Glukosidasehemmer, Glinide und Glitazone genannt. Diese Wirkstoffe sind seltenen Sondersituationen vorbehalten und wurden im Rahmen der Leitlinienarbeit nicht näher betrachtet.

2.8 Spezifische Therapiezielfindung für Stoffwechsel, Gewicht und Bluthochdruck

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

2-7

Menschen mit Typ-2-Diabetes soll unter anderem für folgende Parameter die Vereinbarung und Priorisierung individualisierter somatischer Therapieziele bzw. Therapiestrategien angeboten werden:

  • Glukosestoffwechsel;
  • Lipide;
  • Körpergewicht;
  • Blutdruck.

empfehlungspfeil-stark.png

 Evidenzgrundlage Evidenzgrundlage und Versorgungsproblem

Die Empfehlung beruht auf einem Expert*innenkonsens und entspricht guter klinischer Praxis. Sie orientiert sich zudem an der vorherigen NVL Therapie des Typ-2-Diabetes 23863. Ethische Grundlagen, die diese Empfehlung stützen, sind auch im Kapitel 1 Partizipative Entscheidungsfindung (PEF) und Teilhabe in allen relevanten Lebensbereichen beschrieben. Empfehlungen zur Vereinbarung individueller Therapieziele und deren regelmäßigen Evaluation und Dokumentation (siehe Empfehlung 1-1 bis 1-3) sind ebenfalls dort zu finden. Im Gegensatz zu den Therapiezielen, die in Empfehlung 1-1 angesprochen werden und deren Beeinflussung die Patient*innen in ihrem Alltag bemerken, sind an dieser Stelle somatische, messbare Parameter zur Therapiekontrolle gemeint. Die Leitliniengruppe nimmt als Versorgungsproblem wahr, dass somatische Therapieziele und Therapiestrategien nicht immer unter Berücksichtigung der individuellen Faktoren und Voraussetzungen vereinbart werden.

 Überlegungen Erwägungen, die die Empfehlung begründen

Die in der Empfehlung 2-7 genannten somatischen Parameter beeinflussen den Verlauf der Diabetes-Erkrankung und dienen der Therapiesteuerung. In welchem Maß sich einzelne Parameter auf Langzeitendpunkte und Beschwerden auswirken, ist nicht immer genau bekannt und unter anderem abhängig von den individuellen Kontextfaktoren.

Da die Erreichung der vereinbarten Zielwerte durch nicht-medikamentöse und medikamentöse Maßnahmen den Alltag von Menschen mit Diabetes beeinflusst, ist es wichtig, eine Nutzen-Schaden-Abwägung vorzunehmen und die Zielwerte zu priorisieren. Ein Ziel gemeinsam zu vereinbaren und zu kennen, trägt darüber hinaus zur Adhärenz bei und ist auch unter dem Aspekt der Selbstbestimmung und Autonomie unabdingbar.

Tabelle 13 gibt eine Orientierung zur Vereinbarung von Therapiezielen. Der individuelle Zielbereich für den HbA1c-Wert ist von einer Vielzahl beeinflussender Faktoren abhängig (siehe Abbildung 8). Das empfohlene Vorgehen wird in Kapitel 2.9 HbA1c-Zielkorridor beschrieben.

Lipide

Für die medikamentöse Beeinflussung des LDL-Cholesterins kommen zwei verschiedene Strategien in Betracht:

Strategie der festen Dosis: Überschreitet das mittels Risikokalkulator geschätzte kardiovaskuläre Gesamtrisiko den zuvor festgelegten Schwellenwert, wird eine feste Statindosis angeboten (siehe "Abweichende Einschätzungen von DDG/DGIM/DGK/DGfN und DEGAM/AkdÄ/DGP" im Anhang). Weitere Lipidbestimmungen oder Adjustierungen entfallen.

Zielwertstrategie: Das LDL-Cholesterin wird auf zuvor festgelegte Zielwerte gesenkt (siehe "Abweichende Einschätzungen von DDG/DGIM/DGK/DGfN und DEGAM/AkdÄ/DGP" im Anhang). Bei unzureichender LDL-Cholesterinsenkung oder Unverträglichkeiten wird als Konsequenz eine individuelle Adjustierung der Therapie empfohlen (z. B. modifizierte Statindosis, Wechsel auf ein anderes Statin oder die Kombination mit anderen lipidsenkenden Maßnahmen).

Die bisher publizierten Studien zur Wirksamkeit der Statine setzten überwiegend eine feste Dosis ein. Beide Strategien und die vorhandene Evidenz werden ausführlich in der NVL Chronische KHK beschrieben 28150. Die unterschiedlichen Positionen der Fachgesellschaften zu den Zielwerten bzw. der Therapiestrategie ist im Anhang zu finden ("Abweichende Einschätzungen von DDG/DGIM/DGK/DGfN und DEGAM/AkdÄ/DGP"). Zur Diagnostik der Dyslipidämie siehe auch (noch zu erstellendes) Kapitel Diagnostik.

Blutdruck

Als Orientierungswert für die Blutdruckeinstellung nennt die Leitliniengruppe 140/90 mmHG mit individuellen Gründen, von diesem Ziel nach oben oder unten abzuweichen. Zu berücksichtigen sind hier unter anderem die Verträglichkeit der Therapie, der funktionelle Status, das Alter und kognitive Einschränkungen der Betroffenen sowie weitere Komorbiditäten (siehe auch 30469).

 Tabelle Tabelle 13: Orientierungsgrößen der Therapieziele für Erwachsene mit Typ-2-Diabetes

Indikator

Individualisierung der Therapieziele

HbA1c

individualisiertes Therapieziel für HbA1c unter Berücksichtigung beeinflussender Faktoren (siehe Empfehlung 2-8 und Abbildung 8)

Lipide

Entweder:

Feste Statindosis unabhängig vom LDL-Wert ("fire and forget")

Oder:

zielwertorientierte Therapie gemäß individuell festgelegter LDL-Ziele und dem Grad des kardiovaskulären und renalen Risikos

siehe "Abweichende Einschätzungen von DDG/DGIM/DGK/DGfN und DEGAM/AkdÄ/DGP" im Anhang und NVL Chronische KHK 28150

Gewichtsabnahme bei Übergewicht

siehe Kapitel Nicht-medikamentöse Therapie (wird aktuell erstellt)

Blutdruck

Orientierungswert 140/90 mmHG

Individuelle Zielvereinbarung unter Berücksichtigung von Verträglichkeit, funktionellem Status, Alter, Kognition und Komorbiditäten 30469

2.9 HbA1c-Zielkorridor

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

2-8

Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes sollen individualisierte Therapieziele für HbA1c vereinbart werden. Dabei sollen die Aspekte gemäß Abbildung 8 berücksichtigt werden.

empfehlungspfeil-stark.png

AlgorithmusAbbildung 8: HbA1c-Zielkorridor
(zum Vergrößern Abbildung bitte anklicken)

Abbildung-8.jpg

 Evidenzgrundlage Evidenzbasis und Versorgungsproblem

Die Empfehlung ist ein Expert*innenkonsens auf Basis eines Rapid Reports des IQWiG 21715 zum Nutzen von Maßnahmen zu einer normnahen Blutglukoseeinstellung bei Menschen mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu einer weniger strikten Blutglukosesenkung. Das in der NVL Therapie des Typ-2-Diabetes 23863 bereits konsentierte Kapitel zum Thema "Limitationen des HbA1c" wurde bei den Überlegungen mit beachtet.

 Sicherheit Sicherheitsaspekte

Metformin kann das Risiko einer Laktatazidose, einer seltenen, aber potentiell lebensbedrohlichen Komplikation erhöhen 30309. Risikofaktoren und Situationen, in denen eine erhöhte Gefahr für die Entwicklung einer Laktatazidose besteht, sind zu beachten (zum Beispiel Verschlechterung der Nierenfunktion, Dehydratation, Krankheitstage ("sick days"), Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln, akute oder instabile Herzinsuffizienz; siehe auch Fachinformation 30309). Unterhalb einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 ist die Metformingabe kontraindiziert. Bei einer eGFR von 30 bis 59 ml/min/1,73 m2 ist eine der Nierenfunktion entsprechende Dosisanpassung zu beachten. Vor und während der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln wird von der EMA empfohlen, die Nierenfunktion regelmäßig (mindestens einmal im Jahr) zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen 30309.

 Überlegungen Erwägungen, die die Empfehlung begründen

Zusammenfassend lassen sich aus den analysierten Studien des Rapid Reports keine klaren Grenzwerte ableiten. Es ergeben sich Hinweise, dass eine "normnahe" Blutzuckereinstellung (in den Studien zu Studienende erreicht: HbA1c zwischen 6,4 und 7,2%) im Vergleich zu einer weniger strengen Einstellung (in den Studien zu Studienende jeweils erreicht: HbA1c zwischen 7,0 und 9,4%) nur geringe Vorteile bezüglich einer möglicherweise etwas reduzierten Rate an nicht-tödlichen Herzinfarkten hat (HR bzw. RR 0,84 (95% KI 0,75; 0,94); 5 Studien, I2 = 0%), bei gleichzeitig aber deutlich erhöhter Rate an Hypoglykämien sowie schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen 21715. Das Ergebnis in Bezug auf nicht-tödliche Herzinfarkte erscheint insgesamt unsicher, da der signifikante Vorteil zu 34% auf Ergebnissen der ACCORD-Studie basiert. Das Verzerrungspotential in dieser Studie wurde endpunktspezifisch als hoch eingestuft. Aufgrund signifikant erhöhter Gesamtmortalität war die Studie vorzeitig abgebrochen worden. In der Sensitivitätsanalyse ohne die ACCORD-Studie war der Effekt nicht signifikant (HR 0,88 (95% KI 0,76; 1,01)). Hinsichtlich schwerer Hypoglykämien zeigten sich gleichgerichtete Ergebnisse. Aufgrund von Heterogenitäten wurde auf eine Metaanalyse verzichtet. Bei anderen Endpunkten (Gesamtmortalität, tödliche Myokardinfarkte, tödliche oder nicht-tödliche Schlaganfälle, terminale Niereninsuffizienz, Minor- oder Majoramputationen oder Erblindung) findet der Rapid Report keinen Unterschied 21715.

Folgende klinische Überlegungen relativieren diese Ergebnisse:

  • Heute stehen – anders als in den Studien, die zur Zielwertfindung herangezogen werden – Medikamente zur Verfügung, die ein geringeres Risiko für Hypoglykämien haben, daher kann sich das im IQWiG-Report berichtete Verhältnis heute möglicherweise anders darstellen. Zu dieser Vermutung gibt es allerdings keine Daten.
  • Der HbA1c-Wert hat u. a. sowohl im Alter als auch bei eingeschränkter Nierenfunktion eine begrenzte Aussagekraft (siehe "Weiterführende Informationen"). Die Limitationen sind zu berücksichtigen.

Welcher Zielwert angestrebt wird, hängt unter anderem ab vom Alter und körperlichem Zustand, Begleiterkrankungen, Diabetesdauer, Therapieadhärenz und Therapiestufe bzw. notwendiger Eskalation (wie viele Medikamente müssen eingesetzt werden, um einen Zielwert zu erreichen?) sowie dem Risiko unerwünschter Wirkungen. Daher spricht sich die Leitliniengruppe grundsätzlich für eine Individualisierung der HbA1c-Zielwerte aus, welche die in der Abbildung 8 genannten Faktoren in Form einer individuellen Nutzen-Schaden-Abwägung berücksichtigt. Diese bilden gemäß der klinischen Erfahrung die Aspekte ab, die entweder die Wahrscheinlichkeit beeinflussen, von einer prognostisch orientierten Therapie zu profitieren beziehungsweise stellen sie Barrieren bei der Umsetzung einer Therapiestrategie dar.

 Patientenblatt Unterstützung für das Gespräch mit der Patientin/dem Patienten

Das Patientenblatt "Wie soll der Blutzucker eingestellt sein?" erläutert in allgemeinverständlicher Sprache die leitenden Kriterien bei der gemeinsamen Festlegung des individuellen HbA1c-Ziels (siehe auch "Patientenblätter" im Anhang).

 Informationen Weiterführende Informationen

Der HbA1c-Wert hat unter anderem sowohl im Alter als auch bei eingeschränkter Nierenfunktion eine begrenzte Aussagekraft. Er kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, die dann zu "falsch" hohen Werten (z. B. Eisenmangel-, Infekt- oder Tumoranämie, Z. n. Organtransplantation, Splenektomie und aplastische Anämie, terminale Niereninsuffizienz, Hämoglobinopathien (HbH, HbF etc.), und verschiedene Pharmaka) oder "falsch" niedrigen Werten (höherer Erythrozyten-Turnover, Leistungssport, große Höhen, Folsäuremangel zum Beispiel im Rahmen einer Schwangerschaft, hämolytische Anämie, Blutverlust, nach Bluttransfusionen) führen 23863. Die Limitationen der Aussagekraft des HbA1c-Wertes in diesen Situationen ist bei der Bewertung zu berücksichtigen (siehe auch noch zu erstellendes Kapitel Diagnostik).

 Hinweis Hinweise zur Abbildung des HbA1c-Korridors

Die gewählte Reihenfolge der beeinflussenden Faktoren stellt keine Priorisierung dar und die Erfüllung eines einzelnen Kriteriums in die eine oder andere Richtung ist keine Vorgabe zur Wahl eines niedrigeren oder höheren Therapieziels. Beispielsweise führen geringe funktionelle und kognitive Fähigkeiten nicht automatisch zu der Wahl eines höheren HbA1c-Zielbereichs, wenn Ressourcen und Möglichkeiten der Unterstützung gegeben sind.

Auswertungen im deutschen Diabetes-Survey legen nahe, dass sich die Übersterblichkeit von Menschen mit Typ-2-Diabetes mit zunehmendem Alter der Normalbevölkerung annähert 30139. Der Nutzen, der im hohen Alter von der Therapie zu erwarten ist, nimmt damit ab.

Der Korridor soll den Behandelnden und Patient*innen als Orientierung für die individuelle Einschätzung dienen, welcher HbA1c-Wert auf Basis der vorliegenden persönlichen Situation angemessen erscheint. Im Verlauf der Behandlung ist eine wiederholte Prüfung und Evaluation der Therapiestrategie wie der Behandlungsziele wichtig, da diese sich durch die Änderung der individuellen Situation verschieben können.

NVL Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, 2021. Version 1

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