6 Medikamentöse Therapie (aktualisiert 2017)

NVL Chronische Herzinsuffizienz

2. Auflage, 2017. Version 3 – Druckversion (PDF ) | Kapitelübersicht | weitere Informationen

Die medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz bei erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFpEF) und der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (HFrEF) unterscheidet sich maßgeblich. Sie werden deshalb getrennt dargestellt. Für Patienten mit einer geringgradig eingeschränkten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF 40-49%) ("heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF") ist die Evidenzlage zur medikamentösen Therapie ähnlich unzureichend wie bei der HFpEF. Aus Sicht der Leitlinienautoren ist für diese Patienten, insbesondere wenn sie symptomatisch sind, eher die Therapie wie bei einer HFrEF geeignet.

Hinweis zum Off-Label-Use

ACHTUNG: Unabhängig von den Empfehlungen gilt die jeweilige Fachinformation (Indikationen, Kontraindikationen, Dosierung u. a.). Ggf. müssen die Off-Label-Use-Kriterien berücksichtigt werden:

  • nachgewiesene Wirksamkeit;
  • günstiges Nutzen-Risiko-Profil;
  • fehlende Alternativen – Heilversuch.

Ein Off-Label-Use ist dementsprechend nur bei schwerwiegenden Erkrankungen zulässig, wenn es keine Be-handlungsalternative gibt. Nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse muss die begründete Aussicht bestehen, dass die Behandlung zu einem Erfolg führt. Darüber hinaus besteht eine besondere Aufklärungsverpflichtung. Die Patienten sind auf den Umstand des Off-Label-Use und daraus resultierende mögliche Haftungskonsequenzen hinzuweisen. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung ist notwendig.

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6.1 Allgemeine Empfehlungen zur medikamentösen Therapie

Patienten mit Herzinsuffizienz sind häufig älter (> 65 Jahre) und multimorbide. Dies gilt es bei der Wahl des Arzneimittels und der Dosierung zu beachten. Dieses Kapitel ist daher im Zusammenhang mit den Kapiteln 12 Multimorbidität und geriatrische Aspekte (Stand 2009) sowie 11 Komorbidität (Stand 2009) zu betrachten.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-1 neu 2017

Für Patienten mit Herzinsuffizienz soll ein bundeseinheitlicher Medikationsplan in der Form nach § 31a SGB V erstellt werden.

Expertenkonsens

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Die Umsetzung komplexer Therapien ist für viele Patienten eine große Herausforderung. Eine vollständige Liste der aktuellen Medikation wurde als relevanter Sicherheitsindikator für Patienten mit Polymedikation identifiziert [177]; [178]. Die Ausstellung eines Medikationsplans bietet sich daher insbesondere für Patienten mit Herzinsuffizienz an, um Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) und Medikamenten-Adhärenz zu unterstützen. Die Autoren empfehlen die Verwendung des bundeseinheitlichen Medikationsplans (www.kbv.de/html/medikationsplan.php) in Form nach § 31a SGB V (www.gesetze-im-internet.de/sgb_5/__31a.html). Dieser ist nach Möglichkeit stets aktuell und vollständig (Verordnungen und Selbstmedikation) zu halten und auf Arzneimittelrisiken zu prüfen. Wesentlich ist zudem, dass sich Arzt und Apotheker abstimmen (siehe Kapitel 14.1.3 Einbindung von Apothekern in die Versorgung) und dass auch die Patienten die Inhalte des Medikationsplans verstehen.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-2 neu 2017

Die Indikation von Arzneistoffen, die den klinischen Zustand von Patienten mit Herzinsuffizienz negativ beeinflussen können, sollte kritisch geprüft werden. Dazu zählen z. B. Antiarrhythmika der Klassen I und III, Kalziumkanalblocker (außer Amlodipin, Felodipin) und nichtsteroidale Antiphlogistika.

Quellleitlinien [13]; [12], Literatur [179]; [180]; [181]; [182]

sollte

Die laufende und ggf. geplante Komedikation bei Herzinsuffizienz-Patienten sollte regelmäßig kritisch auf Mittel geprüft werden, die eine Herzinsuffizienz verursachen oder verschlechtern können. Den nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAP/NSAR/NSAID wie z. B. Diclofenac, Ibuprofen, selektive COX-2-Hemmer) kommt dabei eine besondere Bedeutung zu, auch da Patienten sie oft in der Selbstmedikation verwenden. Die Autoren empfehlen, den Gebrauch gezielt zu erfragen und möglichst zu vermeiden bzw. – wenn indiziert – andere Analgetika (z. B. Paracetamol und/oder schwach wirkende Opioide wie Tilidin/Naloxon oder Tramadol) zu verwenden. NSAR-Gebrauch ist bei gleichzeitiger Verwendung von Diuretika und ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptorblockern mit einem erhöhten Risiko akuten Nierenversagens assoziiert [183]. Zu Arzneimitteln, die nach gegenwärtigem Kenntnisstand eine Herzinsuffizienz verursachen oder verschlechtern können, existiert eine evidenzbasierte Zusammenstellung der American Heart Association (circ.ahajournals.org/content/134/6/e32.long) [184]. Tabelle 19 beruht auf diesem umfangreichen Verzeichnis, beschränkt sich aber auf Medikamente, die aus Sicht der Autoren besonders relevant für den deutschen Versorgungsalltag sind. Aussagekräftige Daten liegen vorwiegend für Patienten mit HFrEF vor; für HFpEF ist die Evidenz mangelhaft.

Tabelle 19: Ausgewählte Medikamente, die den klinischen Zustand von Patienten mit HFrEF negativ beeinflussen können (nach [184], vollständige Darstellung siehe dort)

Wirkstoffklasse/Medikamentpotenzielle Probleme im Kontext einer HerzinsuffizienzWirkungseintritt
NSAR-Analgetika

nicht-selektive NSAR (z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen u. a.)

Salz- und Wasserretention, Erhöhung des systemischen Gefäßwiderstandes, Verminderung der Diuretika-Wirkung

sofort

selektive COX-2-Hemmer ("Coxibe")

Antidiabetika

Metformin

bei dekompensierter Herzinsuffizienz: erhöhte Gefahr der Lactatazidose durch gesteigerten anaeroben Glukosestoffwechsel und konsekutiv erhöhte Lactatspiegel

sofort bis verzögert (abhängig von aktueller Nierenfunktion)

Thiazolidindione ("Glitazone")

mögliche Kalziumkanal-Blockade

mittelfristig

Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren ("Gliptine")

möglicherweise erhöhtes Risiko für Hospitalisierung aufgrund Herzinsuffizienz (inkonsistente Datenlage)

sofort bis verzögert

Antiarrhythmika

aus Klasse I: Flecainid, Propafenon

aus Klasse III: Dronedaron, Sotalol

negativ inotrope bzw. proarrhythmische Effekte

sofort bis mittelfristig

Antihypertensiva

α1-Blocker: Doxazosin, Terazosin

β1-Rezeptor-Stimulation (Anstieg von Renin und Aldosteron)

mittelfristig bis verzögert

aus der Gruppe der Kalziumkanal­blocker: Diltiazem, Verapamil, Nifedipin

negativ inotrope Effekte

sofort bis mittelfristig

zentral wirksame α2-Agonisten (Moxonidin)

mögliche Hemmung des Sympathikotonus

mittelfristig

periphere Vasodilatatoren (Minoxidil, Dihydralazin)

Salz- und Wasserretention

mittelfristig

Antiepileptika

Carbamazepin

negativ inotrope und chronotrope Effekte

sofort (bei Überdosierung) bis mittelfristig

Pregabalin

L-Typ Kalziumkanal-Blockade

sofort bis mittelfristig

Antidepressiva

Trizyklische Antidepressiva

negativ inotrope, proarrhythmische Effekte

mittelfristig bis verzögert

Citalopram und Escitalopram

dosisabhängige QT-Verlängerung

mittelfristig

Urologika

α1-Blocker (Doxazosin, Tamsulosin, Terazosin)

β1-Rezeptor-Stimulation (Anstieg von Renin und Aldosteron)

mittelfristig bis verzögert

Zur Unterstützung der Aufklärung und Beratung der Patienten über Medikamente, die den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen können, wurde die Patienteninformationen "Herzschwäche – Vorsicht bei bestimmten Medikamenten" entwickelt (siehe Patientenmaterialien).

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-3 neu 2017

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz soll die Indikation aller Medikamente regelmäßig überprüft werden. Besteht keine Indikation mehr, soll das Medikament konsequent abgesetzt werden.

Expertenkonsens

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Im Versorgungsalltag werden nach Erfahrung der Autoren zu häufig Medikamente weiter gegeben, obwohl die Indikation nicht (mehr) besteht. Vor dem Hintergrund der bei Herzinsuffizienz ohnehin häufig bestehenden Polypharmazie und den sich daraus ergebenden potenziellen Problemen mit Interaktionen und Adhärenz ist es daher um so wichtiger, Medikamente konsequent abzusetzen, deren Nutzen für die jeweilige Situation nicht belegt ist. Typische Konstellation sind beispielsweise das Auftreten neuer Komorbiditäten wie Vorhofflimmern oder Nierenerkrankungen, bei deren Bestehen für bestimmte Herzinsuffizienz-Medikamente kein Nutzenbeleg vorliegt und/oder keine Zulassung existiert.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-4 neu 2017

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollen der Elektrolythaushalt (insbesondere Kalium und Natrium) sowie die Nierenfunktion regelmäßig sowie bei An- und Absetzen oder Dosisänderung diesbezüglich relevanter Medikation engmaschig kontrolliert werden.

Expertenkonsens

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Verlaufskontrollen der Herzinsuffizienz-Medikation erfolgen im Versorgungsalltag nach Einschätzung der Autoren häufig nicht im erforderlichen Umfang. In der Folge kann es zu lebensgefährlichen Hyperkaliämien und damit verbundenen Herzrhythmusstörungen kommen [185]. Detaillierte Hinweise zu Art und Häufigkeit der empfohlenen Verlaufskontrollen sind in Tabelle 20 sowie in den Abschnitten zu den einzelnen Medikamenten enthalten.

Tabelle 20: Empfohlene Verlaufskontrollen bei medikamentöser Therapie der chronischen Herzinsuffizienz

körperliche Untersuchungen1Laboruntersuchungen
Intervalle

angepasst an die aktuelle individuelle Stabilität, mindestens so häufig wie die obligaten Laborkontrollen

vor Therapie, ein bis zwei Wochen nach jeder Dosissteigerung, nach drei Monaten, dann in sechsmonatlichen Intervallen3; bei Therapieänderung; während jeder Hospitalisierung.

Parameter

Körpergewicht2

Pulsfrequenz

Blutdruck

Elektrolyte (insbes. Kalium und Natrium) im Serum

Nierenretentionswerte (insbes. Kreatinin) im Serum bzw. damit abgeschätzte GFR

Wirkstoff bzw. Wirkstoffklasse

 

 

 

 

 

Diuretika

+++

 

++

+++

+++

ACE-Hemmer

 

 

+++

+++

+++

ARB

 

 

+++

+++

+++

Sacubitril/Valsartan

 

 

+++

+++

+++

Betarezeptorenblocker

 

+++

+++

 

 

Ivabradin

 

+++

 

 

++

MRA

++

 

++

+++4

+++4

Digitalisglykoside5

 

+++

 

+++

+++ (bei Digoxin und seinen Derivaten)

+++ hohe Bedeutung ++ mittlere Bedeutung

1 auch durch Pflegende nach ärztl. Anweisung
2 Verlaufswerte. Vgl. Kapitel 5.6 Ernährung und Gewicht
3 kürzere Intervalle bei Patienten mit vorbekannter renaler Dysfunktion oder Elektrolytstörungen oder Begleittherapie mit potenziell nephrotoxischen Substanzen
4 viermonatliche Intervalle (siehe Empfehlung 6-14); besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion
5 zusätzlich: Spiegelbestimmung zur Kontrolle der Zielplasmakonzentration

Die in Tabelle 20 empfohlenen Kontrollintervalle sind als maximal akzeptable Zeitabstände bei klinischer Stabilität zu verstehen. Sie orientieren sich am klinischen Zustand des Patienten (Belastbarkeit bzw. Dyspnoe, Auskultationsbefund, Ödeme) und sind daher der aktuellen individuellen Situation anzupassen. Bei eingeschränkter oder fehlender Stabilität, z. B. bei akuter Herzinsuffizienz bzw. bei oder nach Dekompensation, bei intravenöser Therapie sowie vor und nach Änderungen dieser (und ggf. der begleitenden) Medikation und ihrer Dosierung sind kürzere Intervalle notwendig.

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6.2 Medikamentöse Therapie bei Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFrEF)

Im Mittelpunkt der medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFrEF) stehen Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) beeinflussen, sowie Betarezeptorenblocker und Diuretika. Für einige Wirkstoffe wurde dabei eine Verbesserung der Prognose nachgewiesen, während andere lediglich symptomverbessernd wirken. Weitere Medikamente sind nur in spezifischen Situationen (siehe Kapitel 6.2.2 Empfohlene Medikamente für ausgewählte Patientengruppen sowie Kapitel 11 Komorbidität (Stand 2009)) oder bei Komplikationen (siehe Kapitel 4 Akute Dekompensation (Stand 2009)) indiziert.

Tabelle 21: Medikamentöse Stufentherapie nach NYHA-Klassen bei Herzinsuffizienz mit reduzierter LVEF
(zum Vergrößern Tabelle bitte anklicken)

Tabelle 21 Medikamentöse Stufentherapie nach NYHA-Klassen bei Herzinsuffizienz mit reduzierter LVEF

Diese Übersicht dient der grundsätzlichen Orientierung. Einschränkungen der Indikationen und Empfehlungen für Subgruppen sind in den Kapiteln zu den jeweiligen Medikamenten aufgeführt.

6.2.1 Empfohlene Basismedikation

6.2.1.1 ACE-Hemmer

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-5 modifiziert 2017

Allen symptomatischen sowie asymptomatischen Patienten mit einer nachgewiesenen reduzierten Ejektionsfraktion und fehlenden Kontraindikationen sollen ACE-Hemmer empfohlen werden.

Quellleitlinien [13]; [12], Literatur [186]; [187]; [188]; [189]; [190]

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Internationale Leitlinien empfehlen übereinstimmend den Einsatz von ACE-Hemmern bei allen Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter LVEF (HFrEF) [12]; [13]. In RCTs [191]; [192]; [187]; [186] und Metaanalysen [193]; [194] wurde nachgewiesen, dass ACE-Hemmer bei Patienten mit leichter, mäßiger und schwerer HFrEF (NYHA II-IV) die Gesamtsterblichkeit senken, die Progression der Pumpfunktionsstörung verzögern, die Hospitalisierungsrate senken sowie die Symptomatik und Belastungstoleranz verbesser. Bei herzinsuffizienten Patienten nach Myokardinfarkt senken ACE-Hemmer darüber hinaus die Re-Infarktrate [191]; [192]; [187].

Obwohl nur Captopril, Enalapril, Lisinopril und Ramipril in mortalitätsbezogenen Outcomestudien getestet wurden, geht man von einem Klasseneffekt bei ACE-Hemmern aus. Ob ein ACE-Hemmer anderen überlegen ist, lässt sich aus den vorliegenden Daten nicht ableiten. Der Nutzen von ACE-Hemmern hinsichtlich Mortalität und Morbidität steigt mit der Schwere der Herzinsuffizienz [195]. In Abhängigkeit vom Mortalitätsrisiko schwanken die Effektmaße in den ausgewerteten Studien deshalb erheblich:

  • CONSENSUS 1987 [188]: NYHA IV, Follow-up 6 Monate, Enalapril vs. Placebo, Mortalität: ARR 15%, NNT 6 Monate = 7;
  • SOLVD 1991 [189]: ~ 90% Patienten NYHA II oder III, Follow-up 3,5 Jahre, Enalapril vs. Placebo, Mortalität: ARR 4,5%, NNT 42 Monate = 22;
  • SOLVD 1992 [190]: asymptomatische Patienten mit LVEF< 35-40%, NYHA I, Follow-up 40 Monate, Enalapril vs. Placebo, Progression der Erkrankung in NYHA II oder höher: ARR 9%, NNT 40 Monate = 11, NNT 1 Jahr = 37.

Für Patienten mit asymptomatischer HFrEF (NYHA I) ist die Evidenz inkonsistent: In einem RCT (n = 4 228) zeigte sich kein signifikanter Überlebensvorteil für asymptomatische Patienten (relative Risikoreduktion 8% (95% KI -8%; 21%), p = 0,30), jedoch reduzierten ACE-Hemmer die Hospitalisierungsrate und die Inzidenz einer symptomatischen Herzinsuffizienz [190].

Es gibt Hinweise, dass ACE-Hemmer geschlechtsspezifisch wirken. So zeigte sich in einer Metaanalyse aus sieben großen ACE-Hemmer-Studien für Frauen mit symptomatischer Herzinsuffizienz (n = 1 079) ein geringerer mortalitätsbezogener Vorteil als bei Männern, während Frauen mit asymptomatischer Herzinsuffizienz (n = 1 294) gar nicht profitierten [194].

Bei der Auswahl des Medikaments ist der jeweilige Zulassungsstatus zu beachten, z. B. sind einige ACE-Hemmer nicht für NYHA I, nur in Kombination mit Diuretika und anderen Medikamenten und/oder nur nach Myokardinfarkt zugelassen (CAVE: Off-Label-Use, siehe Hinweis Kapitel 6.1 Allgemeine Empfehlungen zur medikamentösen Therapie).

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-6 neu 2017

ACE-Hemmer sollten in zweiwöchentlichen Intervallen konsequent bis zur höchsten in Studien ermittelten Zieldosis oder, falls diese nicht erreicht werden kann, bis zur maximal tolerierten Dosis gesteigert werden.

Expertenkonsens

sollte

Die Start und Zieldosen sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen. Ob eine über die Zieldosen hinausgehende Dosierung zu stärkeren Effekten führt, ist nicht eindeutig [196]; [197]; [198].

Nach Ansicht der Autoren ist die Auftitration bis zur Zieldosis entscheidend, um eine möglichst effektive Therapie zu gewährleisten; die Intervalle können dabei über den empfohlenen zweiwöchentlichen Abstand hinaus auch vergrößert werden. Kürzere Intervalle sind bei stationären oder engmaschiger überwachten ambulanten Patienten möglich.

Salzrestriktion und Diuretika erhöhen den blutdrucksenkenden Effekt von ACE-Hemmern. Bei einer Vorbehandlung der Patienten mit einem Diuretikum oder bei sonstigem Salz- und Volumenmangel wird eine besonders niedrige Startdosis empfohlen. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosierung der ACE-Hemmer angepasst werden.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann die Zugabe von ACE-Hemmern zu einer blutzuckersenkenden Medikation (insbesondere Sulfonylharnstoffe, Glinide, Insulin) zu verstärkter Blutzuckersenkung und Hypoglykämie führen.

Sicherheit

Bei etwa 5-10% der Patienten tritt ACE-Hemmer-Husten auf, bei Frauen und Patienten mit asiatischer Herkunft häufiger [199]; [200]; [201]. Da Husten auch andere Ursachen (Lungenödem, bronchiale/pulmonale Erkrankungen) haben kann, sollten diese abklärt werden (siehe Kapitel 14 Versorgungskoordination (aktualisiert 2017) und Kapitel 11 Komorbidität (Stand 2009)).

6.2.1.2 Angiotensinrezeptorblocker (ARB)

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-7 bestätigt 2017

Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), die ACE-Hemmer nicht tolerieren, sollen Angiotensinrezeptorblocker empfohlen werden.

Quellleitlinien [13]; [12], Literatur [202]; [203]; [204]

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Die Ergebnisse der Primärstudien zu Angiotensinrezeptorblockern (ARB, auch: AT1-Rezeptorblocker, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) bei HFrEF sind inkonsistent:

  • ARB verbunden mit höherer Gesamtmortalität (nicht statistisch signifikant): zwei RCTs zu Candesartan (RESOLVD) bzw. Losartan (ELITE II) im Vergleich zu ACE-Hemmern (Enalapril bzw. Captopril) bei symptomatischen Herzinsuffizienzpatienten [205]; [202];
  • ARB vergleichbar effektiv bezüglich Gesamtmortalität: zwei RCTs zu Losartan (OPTIMAAL) bzw. Valsartan (VALIANT) im Vergleich zu Captopril bei Postinfarktpatienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und/oder Herzinsuffizienzzeichen [206]; [203];
  • ARB effektiver bezüglich des kombinierten Endpunktes kardiovaskuläre Mortalität und Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung: RCT zu Candesartan (CHARM) bei ACE-Hemmer-intoleranten Patienten mit symptomatischer HFrEF im Vergleich zu Placebo [204] sowie Subgruppenanalysen der Val-HeFT Studie [207].

Während eine Metaanalyse einen knapp statistisch signifikanten Mortalitätsbenefit für ARB gegenüber Placebo zeigen konnte [208], ergaben zwei weitere Metaanalysen keinen Benefit bezüglich Mortalität und Hospitalisierungen, verglichen mit Placebo oder ACE-Hemmern [209]; [210]. Aufgrund dieser Evidenzlage werden ARB als Mittel der zweiten Wahl bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit empfohlen.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-8 bestätigt 2017

Asymptomatischen Patienten (NYHA I), die ACE-Hemmer nicht tolerieren, können alternativ Angiotensinrezeptorblocker empfohlen werden.

Expertenkonsens, basierend auf [206]; [203]

Empfehlungsfeil "kann"

Die Gabe von Angiotensinrezeptorblockern bei asymptomatischen Herzinsuffizienzpatienten (NYHA I) wurde bisher nicht in randomisierten kontrollierten Studien untersucht. In die Postinfarkt-Studien zu Valsartan und Losartan waren jedoch zum Teil auch Patienten ohne symptomatische Herzinsuffizienz (Killip-Klasse I) eingeschlossen. Es zeigten sich keine signifikanten Effektivitätsunterschiede zwischen ARB und ACE-Hemmern [206]; [203]. Zudem sprechen nach Ansicht der Autoren pathophysiologische und klinische Aspekte dafür, ihren Einsatz auch bei dieser Patientengruppe zu erwägen.

Die additive Gabe von ARB zusätzlich zu ACE-Hemmern wird nicht mehr empfohlen [207]; [211]; [212].

Sicherheit

Typische Nebenwirkungen von Angiotensinrezeptorblockern resultieren aus der Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Systems, z. B. Nierenfunktionseinschränkungen, Hyperkaliämie sowie Hypotension, insbesondere bei Vorbehandlung mit Diuretika. Vorsicht geboten ist bei einem Wechsel auf ARB nach ACE-Hemmer-induziertem Angioödem, da eine Kreuzreaktivität nicht ausgeschlossen ist.

6.2.1.3 Betarezeptorenblocker

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-9 bestätigt 2017

Allen klinisch-stabilen*, symptomatischen Patienten (NYHA II-IV) mit nachgewiesener Herzinsuffizienz und Fehlen von Kontraindikationen sollen Betarezeptorenblocker (Bisoprolol, Carvedilol oder Metoprololsuccinat) empfohlen werden, Patienten über 70 Jahren alternativ auch Nebivolol.

Quellleitlinien [13]; [12], Literatur [213]; [214]; [215]; [216]; [217]

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung


* Als "klinisch stabil" sollen Patienten gelten, die unter Diuretikatherapie über 1-2 Wochen konstantes Körpergewicht haben und auch sonst keine Zeichen einer Dekompensation aufweisen.

Zum Nutzen von Betarezeptorenblockern bei chronischer Herzinsuffizienz liegen RCTs und Metaanalysen vor [194]. Für die Betarezeptorenblocker Bisoprolol, Carvedilol und Metoprololsuccinat konnte in diesen Studien die Senkung der Gesamtsterblichkeit für Patienten mit Herzinsuffizienz(NYHA II-IV), die bereits ACE-Hemmer und Diuretika erhielten, gezeigt werden. Außerdem wurden die kardiovaskuläre Sterblichkeit, die Häufigkeit des plötzlichen Herztods, die Herzinsuffizienzbedingte Mortalität sowie die Anzahl von Hospitalisierungen reduziert [213]; [214]; [218]; [215]. Subgruppenanalysen der CIBIS II-Studie ergaben zudem keine unterschiedlichen Ergebnisse für ausgewertete Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, NYHA-Stadium, EF) [219].

Für den Betarezeptorenblocker Nebivolol wurde bei älteren Herzinsuffizienzpatienten (> 70 Jahre) mit einer herzinsuffizienzbedingten Krankenhauseinweisung oder einer EF < 35% eine Reduktion des kombinierten Endpunktes aus Sterblichkeit und Krankenhauseinweisung nachgewiesen; die Gesamtsterblichkeit war unter Nebivolol jedoch nicht signifikant reduziert [217].

Einen Klasseneffekt gibt es bei Betarezeptorenblockern offenbar nicht, da bei anderen Betarezeptorenblockern keine Mortalitätsreduktion bzw. eine Erhöhung der Sterblichkeit beobachtet wurde [220]; [221]. Bei asymptomatischen Patienten (NYHA I) nach einem Herzinfarkt führte eine Therapie mit Carvedilol nicht zu einer signifikanten Reduktion des kombinierten Endpunkts aus Tod und Hospitalisierung. Es ergaben sich aber Hinweise auf eine Reduktion der Gesamtsterblichkeit (sekundärer Endpunkt; 12% vs 15%, HR 0,77 (95% KI 0,60; 0,98); p = 0,03) [222].

Der Nutzen von Betarezeptorenblockern hinsichtlich Mortalität und Morbidität steigt mit der Schwere der Herzinsuffizienz. In Abhängigkeit von dem Mortalitätsrisiko schwanken die Effektmaße in den ausgewerteten Studien deshalb erheblich:

  • Bisoprolol (CIBIS-II 1999) [213]: NYHA III-IV, EF durchschnittlich 27,5%, Follow-up 1,3 Jahre, Bisoprolol vs. Kontrollen, Basistherapie ACE-Hemmer + Diuretika + Digoxin bei 1/2 der Patienten: ARR = 5,5%, NNT 16 Monate = 18
  • Metoprololsuccinat (MERIT-HF 1999) [214]: NYHA II-IV, EF durchschnittlich 28%, Follow-up 12 Monate, Metoprolol vs. Kontrollen, Basistherapie ACE-Hemmer + Diuretika (+ Digoxin bei 2/3 der Pat.): ARR = 3,6%, NNT 12 Monate = 28
  • Carvedilol (COPERNICUS 2001) [215]: NYHA III und IV: schwere HI (≥ 2 Monate Ruhedyspnoe oder bei minimaler Belastung, EF < 25%), EF durchschnittlich 19,9%, Follow-up 10,4 Mon., Carvedilol vs. Kontrollen, Basistherapie ACE-Hemmer oder ARB + Diuretika + Digoxin: ARR = 5,5%, NNT 10,4 Monate = 18
  • Carvedilol (US Carvedilol HF 1996) [216]: NYHA II-III, EF durchschnittlich 23%, Follow-up 6,5 Monate,Carvedilol, Basistherapie ACE-Hemmer + Diuretika + Digoxin: ARR = 4,6%, NNT 6,5 Monate = 22; für den kombinierten Endpunkt Tod oder Hospitalisierung: ARR = 8,8%, NNT 6,5 Monate = 11
  • Nebivolol (SENIORS) [217]: HI Einweisung oder EF < 35%, NYHA I-IV (NYHA I ~ 3%, NYHA IV ~ 2%), EF durchschnittlich 36%, Follow-up durchschnittlich 21 Monate, Nebivolol vs. Placebo, Basistherapie ACE-Hemmer oder ARB + MRA + Diuretika + Digoxin: für den kombinierten Endpunkt Tod oder Hospitalisierung: ARR = 4,2%, NNT 21 Monate = 24 [223].

In einer Metanalyse von zehn RCTs profitierten Patienten mit Vorhofflimmern (Mortalität: HR 0,97 (95% KI 0,83; 1,14), p = 0,73) weniger von einer Therapie mit Betarezeptorenblockern als Patienten mit Sinusrhythmus (HR 0,73 (95% KI 0,67; 0,80), p < 0,001; p für Interaktion = 0,002) [224]. Auch wenn kein prognoseverbessernder Effekt zu erwarten ist, bleibt die Fortsetzung der Betarezeptorenblocker-Therapie zur Frequenzkontrolle nach Ansicht der Autoren bei Auftreten von Vorhofflimmern aus symptomatischer Sicht gerechtfertigt.

Bei der Auswahl des Medikaments ist der jeweilige Zulassungsstatus zu beachten (CAVE: Off-Label-Use, siehe Hinweis Kapitel 6.1 Allgemeine Empfehlungen zur medikamentösen Therapie). Z. B. ist Nebivolol nicht für NYHA-Klasse IV zugelassen.

Ob die Behandlung zuerst mit ACE-Hemmern oder Betarezeptorenblocker oder mit beiden gleichzeitig begonnen wird, ist individuell zu entscheiden [225].

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Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-10 neu 2017

Betarezeptorenblocker sollen konsequent wie folgt bis zur Zieldosis bzw. maximal tolerierten Dosis auftitriert werden:

  • beginnend mit einer geringen Startdosis;
  • in minimal zweiwöchentlichen Intervallen;
  • frequenzadaptiert (Ziel Herzfrequenz 55-60/min);
  • symptomorientiert (Ziel: maximale Symptomkontrolle).

Expertenkonsens, basierend auf [213]; [214]; [215]; [216]; [217]

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Die Empfehlung zur Titrierung der Betarezeptorenblocker orientiert sich am Vorgehen und an den entsprechenden Schemata der zugrunde liegenden Studien, da nur für diese ein Wirksamkeitsnachweis erbracht wurde. Die Start- und Zieldosen sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-11 modizfiert 2017

Bei Patienten, deren Herzinsuffizienz sich akut verschlechtert (Übergang NYHA III-IV) sollten Betarezeptorenblocker möglichst beibehalten werden.

Expertenkonsens

sollte

In einem kleinen RCT [226] konnte eine Therapie mit Betarezeptorenblockern auch während einer Episode akuter Dekompensation fortgesetzt werden, ohne sich nachteilig auszuwirken; große Kohortenstudien weisen in dieselbe Richtung [227]; [228]; [229]. Nach Ansicht der Experten ist auch die Verschlechterung von Komorbiditäten kein zwingender Grund, Betarezeptorenblocker abzusetzen.

Sicherheit

Als typische Nebenwirkungen von Betarezeptorenblockern können Bradykardie, Hypotension sowie periphere Durchblutungsstörungen auftreten. Obwohl sie mit Bronchuskonstriktion assoziiert sein können, sind Betarezeptorenblocker auch bei herzinsuffizienten Patienten mit COPD indiziert. Auch Asthma bronchiale stellt keine absolute Kontraindikation für eine Therapie mit β1-selektiven Betarezeptorenblockern dar (siehe Kapitel 11 Komorbidität (Stand 2009)).

6.2.1.4 Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (MRA)

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-12 modifiziert 2017

Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion, die trotz leitliniengerechter Therapie mit einem ACE-Hemmer und einem Betarezeptorenblocker symptomatisch sind, sollen zusätzlich Mineralokortikoidrezeptorantagonisten empfohlen werden.

Quellleitlinie [12], Literatur [230]; [231]; [232]; [233]

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

6-13 neu 2017

Auch Patienten mit Diabetes, eingeschränkter Nierenfunktion oder grenzwertiger Hyperkaliämie sollten Mineralokortikoidrezeptorantagonisten erhalten, wenn Nutzen und Schaden kritisch abgewogen werden

Expertenkonsens, basierend auf [231]; [232]; [230]

sollte

Der Nutzen von Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (MRA, auch: Aldosteronantagonisten) bei chronischer Herzinsuffizienz wurde in mehreren randomierten Studien belegt:

  • Spironolacton 12,5-50 mg/Tag (RALES) [230]: NYHA III/IV, LVEF ≤ 35%, n = 1 663; Follow-up 24 Monate; Gesamtsterblichkeit signifikant reduziert (ARR 11%, NNT = 9); Rate der Krankenhauseinweisungen aufgrund der Herzinsuffizienz signifikant reduziert (ARR 29%, NNT = 4);
  • Eplerenon 25-50 mg/Tag (EPHESUS) [231]: Patienten 3-14 Tage nach akutem Myokardinfarkt, LVEF ≤ 40%, mit Herzinsuffizienzsymptomen oder Diabetes mellitus, n = 6 632; Gesamtmortalität signifikant gesenkt (ARR 2,3%, NNT = 43); Komposit-Endpunkt Risiko kardiovaskuläre Sterblichkeit und Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse signifikant reduziert (ARR 3%, NNT = 34);
  • Spironolacton [233]: NYHA I/II, LVEF ≤ 40%, Follow-up 6 Monate, n = 168; LVEF signifikant erhöht (p < 0,001), positive Effekte auf Remodeling und diastolische Funktion;
  • Eplerenon (EMPHASIS-HF) [232]: NYHA II, EF ≤ 30% (≤ 35% bei QRS > 130ms), Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen < 6 Monate oder erhöhte BNP-Werte, Follow-up 21 Monate, n = 2 737; Komposit-Endpunkt Risiko kardiovaskuläre Mortalität und Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung signifikant reduziert (ARR 7,7%, NNT = 13), Gesamtmortalität reduziert (ARR 3%, NNT = 33);
  • Metaanalyse NYHA I//II, n = 3 929 [234]: Gesamtmortalität reduziert (RR 0,79 (95% KI 0,66; 0,95)), Rehospitalisierungen aus kardialen Gründen reduziert (RR 0,62 (95% KI 0,52; 0,74)).

In den genannten Studien wurde eine Verbesserung der Prognose durch MRA bei Einschluss von Patienten mit initialen Serum-Kreatininwerten ≤ 2,5 mg/dl und Serum-Kaliumspiegeln ≤ 5,0 mmol/l gesehen. Vor dem Hintergrund einer potenziellen MRA-Unterversorgung von Patienten mit Diabetes mellitus und/oder eingeschränkter Nierenfunktion sehen die Autoren der Leitlinie keine Hinweise, dass diese Patienten nicht von MRA profitieren können und empfehlen deshalb die gründliche Prüfung der Indikation.

Bei der Auswahl des MRA ist der jeweilige Zulassungsstatus zu beachten (CAVE: Off-Label-Use, siehe Hinweis Kapitel 6.1 Allgemeine Empfehlungen zur medikamentösen Therapie). So besitzt Eplerenon die Zulassung bei Patienten ohne Myokardinfarkt nur für NYHA-Klasse II, und Spironolacton ist nicht explizit für die Behandlung von Herzinsuffizienz zugelassen, sondern nur indirekt (bei Ödemen infolge eines sekundären Hyperaldosteronismus).

Sicherheit

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-14 neu 2017

Das Monitoring von Patienten, die Mineralkortikoidrezeptorantagonisten erhalten, soll aufgrund des Hyperkaliämierisikos in der Einstellungsphase engmaschig, danach mindestens viermonatlich erfolgen.

Expertenkonsens, basierend auf [185]

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

MRA-induzierte Hyperkaliämien wurden in den großen klinischen Studien bei 2-8% (NNH 23-100) [231]; [232]; [230], in Zeitreihenuntersuchungen jedoch bei bis zu 36% [185] der Patienten beobachtet und stellen somit unter Alltagsbedingungen eine erhebliche Einschränkung der Therapiesicherheit dar. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine engmaschige Kontrolle der Kaliumspiegel erforderlich (siehe Kapitel 8 Verlaufskontrolle (Stand 2009)). Aus Sicht der Leitlinienautoren erfordern geringfügige Anstiege der Serumkaliumspiegel (bis ≤ 5,5 mmol/l) innerhalb der ersten Wochen der MRA-Therapie keine Intervention. Bei Kaliumspiegeln zwischen 5,5 und 5,9 mmol/l ist es ratsam, die Dosis zu halbieren und ab ≥ 6 mmol/l den MRA abzusetzen, ebenso bei Verschlechterung der Nierenfunktion, einer Episode von Diarrhoe oder Dehydration sowie bei Unterbrechung einer Diuretika-Therapie. Ab einem Serumkalium von < 5,0 mmol/l kann eine niedrigdosierte MRA-Therapie wieder aufgenommen werden (nach [232]).

Die unter Spironolacton [230] häufiger zu Therapieabbrüchen führende Gynäkomastie wurde unter Eplerenon nicht häufiger als in der Placebogruppe beobachtet [231]; [234].

6.2.1.5 Diuretika

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-15 bestätigt 2017

Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion, die Zeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, sollen Diuretika empfohlen werden.

Quellleitlinie [12]

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Diuretika stellen die wichtigste medikamentöse Therapieoption zur Kontrolle des Volumenhaushalts dar. Dennoch wird ihr Stellenwert häufig unterschätzt: zum einen, weil sie sich nicht in das gängige pathophysiologische Modell der Herzinsuffizienz einfügen, das die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sowie der sympathischen Stimulation als wesentliche therapeutische Elemente beinhaltet; zum anderen, weil für Diuretika keine Studien identifiziert werden können, die eine Reduktion der Mortalität nachweisen. Allerdings basiert ein Großteil der Studien, die eine Verbesserung der Langzeitprognose durch ACE-Hemmer, Betarezeptorenblocker, MRA und ARB zeigten, auf einer diuretischen Basismedikation. Unter dieser Prämisse und aufgrund ihrer symptomverbessernden Eigenschaften sind Diuretika zur symptomatischen Therapie der Herzinsuffizienz aus Sicht der Leitlineinautoren unverzichtbar.

Die Dosierung der Schleifendiuretika orientiert sich an an der Symptomatik und der Nierenfunktion. Zur Durchbrechung einer Diuretika-Resistenz eignet sich eine Kombinationsbehandlung mit Thiazid und Schleifendiuretikum (sequenzielle Nephronblockade). Da diese jedoch zu starken Kalium- und Magnesiumverlusten führen kann, ist insbesondere die Indikation für eine dauerhafte Nephronblockade streng zu prüfen. Die engmaschige Kontrolle der Elektrolytwerte im Verlauf ist wichtig.

Kaliumsparende Diuretika (Amilorid, Triamteren) erhöhen das Hyperkaliämie-Risiko und sind bei gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hemmern, ARB oder MRA nicht empfehlenswert und im Einzelfall nur unter engmaschigen Kontrollen der Kalium-Serumkonzentration einzusetzen.

Für Informationen zu Gewichtskontrolle und individueller Dosisanpassung von Diuretika siehe Kapitel 8 Verlaufskontrolle (Stand 2009).

6.2.2 Empfohlene Medikamente für ausgewählte Patientengruppen

6.2.2.1 Sacubitril/Valsartan

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-16 neu 2017

Patienten, die trotz leitliniengerechter Therapie mit ACE-Hemmern, Betarezeptorenblockern und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten symptomatisch sind, sollte ein Wechsel von ACE-Hemmern auf Sacubitril/Valsartan empfohlen werden, unter Berücksichtigung der Unsicherheiten bezüglich der Langzeitverträglichkeit und des Nebenwirkungsprofils.

Systematische Recherche, Literatur [235]

sollte

In einer systematischer Recherche wurden zwei randomisierte kontrollierte Studien zu Sacubitril/Valsartan identifiziert, von denen aber nur eine Patienten mit HFrEF einschloss: In der Zulassungsstudie PARADIGM-HF wurde der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) mit dem ACE-Hemmer Enalapril verglichen. Die Studie schloss über 8 000 Patienten mit LVEF < 40% (später geändert auf < 35%) und vorwiegend NYHA-Klasse II ein, die trotz mindestens vierwöchiger leitliniengerechter Vorbehandlung u. a. mit ACE-Hemmern oder ARB symptomatisch waren. Der primäre Komposit-Endpunkt – Tod durch kardiovaskuläre Ursachen oder Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung – wurde nach median 27 Monaten Nachbeobachtungszeit mit 21,8% unter Sacubitril/Valsartan gegenüber 26,5% unter Enalapril signifikant verbessert (HR 0,80 (95% KI 0,73; 0,87), p < 0,001; ARR 4,7%, NNT 22), zudem ergaben sich signifikante Vorteile bezüglich Gesamtmortalität (ARR 2,8%, NNT 36), kardiovaskulärer Mortalität und Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierungen [235].

Allerdings wird die Studie aufgrund ihres Designs kritisiert: Zum einen wurde die Patientenpopulation über strenge Ausschlusskriterien (z. B. verringerte GFR, erhöhte Serumkaliumspiegel, Nicht-Toleranz von ACE-Hemmern oder ARB) stark vorselektiert. Zum anderen wurden während einer Run-in-Phase, bei der alle Teilnehmer nacheinander erst Enalapril und dann Sacubitril/Valsartan erhielten, Patienten mit relevanten Nebenwirkungen (12%) ausgeschlossen. Das Studiendesign führt daher zum einen zu einer möglichen Unterschätzung von Nebenwirkungen in beiden Armen und begünstigt zum anderen vermutlich bessere Ergebnisse als bei Patienten in der täglichen Praxis.

Die Patienten in PARADIGM-HF waren – wie häufig in klinischen Studien – im Vergleich zur herzinsuffizienten Gesamtpopulation verhältnismäßig jung. In einer Subanalyse ergaben sich aber keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters auf den Effekt von Sacubitril/Valsartan [236].

Der G-BA sah im Rahmen des Verfahrens zur Frühen Nutzenbewertung für Sacubitril/Valsartan "Anhaltspunkte einen beträchtlichen Zusatznutzen", allerdings nur bei Patienten ohne Diabetes Mellitus. Die Einschränkung basiert auf einer Subgruppenanalyse in der Nutzenbewertung: Während Patienten ohne Diabetes Mellitus signifikant bezüglich des Gesamtüberleben profitierten (HR 0,77 (95% KI 0,68; 0,88) p < 0,001), ergab sich für Patienten mit Diabetes Mellitus kein signifikanter Effekt (HR 0,97 (95% KI 0,83; 1,14) p = 0,727; p für Interaktion: 0,025). Bezüglich Lebensqualität und Hospitalisierungrate ergaben sich jedoch positive Effekte, so dass in dieser Patientengruppe der Zusatznutzen als "gering" eingeschätzt wird [237].

Sicherheit

Unter Enalapril kam es in der PARADIGM-HF-Studie häufiger zu Hyperkaliämien (Serumkaliumspiegel > 6,0 mmol/l), erhöhten Serumkreatininspiegeln (≥ 2,5 mg/dl) und Husten (jeweils p < 0,05; NNH 76, 83 bzw. 33) [235]. Das Hypotonierisiko war insgesamt signifikant erhöht unter Sacubitril/Valsartan (24,43% vs. 18,59%, RR 1,31 (95% KI 1,21; 1,43), p < 0,001; NNH 17) [238]. Milde und moderate Hypotonien kamen unter Sacubitril/Valsartan häufiger vor, wohingegen schwere Hypotonien eher unter Enalapril auftraten, jedoch jeweils ohne statistische Signifikanz [239]. Statistisch signifikante Nachteile von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril zeigten sich bezüglich der insgesamt aber seltenen (< 2%) Nebenwirkungen Orthostasesyndrom, orthostatischer Schwindel und Stürzen [238].

Angioödeme traten in der Zulassungsstudie häufiger auf als unter Enalapril (RR adjudiziert 1,88, n.s.) [238]. Kontraindiziert ist Sacubitril/Valsartan bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren Therapie mit ACE-Hemmern oder ARB. Aufgrund des erhöhten Angioödem-Risikos darf eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer-Therapie begonnen werden [240].

Zur Langzeitverträglichkeit von Sacubitril/Valsartan lassen sich auf Grundlage der vorliegenden Daten keine Aussagen treffen. So bestehen Bedenken zum Einfluss von Neprilysin-Inhibitoren auf den Abbau von Beta-Amyloid-Peptid in der Retina und im Gehirn, auch wenn eine kleine Studie eher für die zerebrale Sicherheit von Sacubitril/Valsartan spricht [241] Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat daher dem Hersteller auferlegt, die Wirkung von Sacubitril/Valsartan auf kognitive Funktionen bei Patienten mit HFpEF zu untersuchen [242].

Da bislang nur eine Studie zu Sacubitril/Valsartan bei HFrEF vorliegt und aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten schränken die Autoren die Empfehlung von Sacubitril/Valsartan gegenüber dem Zulassungsstatus auf Patienten ein, die trotz leitliniengerechter Therapie mit ACE-Hemmern, Betarezeptorenblockern und MRA symptomatisch sind.

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6.2.2.2 Ivabradin

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-17 neu 2017

Symptomatischen Patienten sollte zusätzlich Ivabradin empfohlen werden, wenn sie folgende Voraussetzungen erfüllen:

  • LVEF ≤ 35%;
  • stabiler Sinusrhythmus;
  • Therapie mit ACE-Hemmern (bzw. Angiotensinrezeptorblockern) und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten;
  • Ruheherzfrequenz ≥ 75/min trotz Zieldosis bzw. maximal tolerierter Betarezeptorenblocker-Dosis.

Systematische Recherche, Literatur [243]; [244]; [245]

sollte

6-18 neu 2017

Symptomatischen Patienten mit Betarezeptorenblocker-Intoleranz oder -Kontraindikationen sollte Ivabradin empfohlen werden, wenn sie folgende Voraussetzungen erfüllen:

  • LVEF ≤ 35%;
  • stabiler Sinusrhythmus;
  • Therapie mit ACE-Hemmern (bzw. Angiotensinrezeptorblockern) und Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten;
  • Ruheherzfrequenz ≥ 75/min.

Systematische Recherche, Literatur [243]; [244]; [245]

sollte

6-19 neu 2017

Unter Therapie mit Ivabradin soll der Herzrhythmus regelmäßig kontrolliert werden. Liegt kein stabiler Sinusrhythmus vor, soll die Therapie beendet werden.

Expertenkonsens, basierend auf [243]; [244]; [245]

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Eine systematische Recherche erbrachte drei Metaanalysen, zehn RCTs sowie 24 Subanalysen.

Die SHIFT-Studie untersuchte die Wirksamkeit des If-Kanal-Hemmers Ivabradin additiv zur Standardtherapie bei Patienten mit LVEF ≤ 35%, einer Ruheherzfrequenz ≥ 70/min und Sinusrhythmus, die innerhalb der letzten 12 Monate aufgrund der Herzinsuffizienz stationär behandelt werden mussten. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt kardiovaskuläre Mortalität oder herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierungen wurde mit 24% gegenüber 29% signifikant verringert (HR 0,82 (95% KI 0,75; 0,90), p < 0,0001; ARR 5%, NNT 20), nicht jedoch bei Patienten, die mindestens 50% der Zieldosis der Betarezeptorenblocker einnahmen [246]. Eine Post-hoc-Analyse bestätigte, dass der Effekt von Ivabradin mit zunehmender Dosis der Betarezeptorenblocker sinkt (bei ≤ 25% der Zieldosis: p = 0,007; bei 25-50% der Zieldosis: p = 0,029; > 50%: kein signifikanter Benefit) [243].

Eine weitere Post-hoc-Analyse [244] sowie eine Metaanalyse [245] zeigten weiterhin, dass nur Patienten mit einer Baseline-Herzfrequenz ≥ 75/min signifikant von Ivabradin profitierten. Die EMA-Zulassung für Ivabradin bei Herzinsuffizienz basiert auf diesen Ergebnissen. Die Autoren der ESC-Leitlinie 2016 empfehlen Ivabradin abweichend davon für Patienten mit dem in der SHIFT-Studie vordefinierten Cut-off-Wert der Ruheherzfrequenz von 70/min [12].

Basierend auf der vorliegenden Evidenz befürworten die Autoren den Einsatz von Ivabradin erst nach der konsequenten Aufdosierung von Betarezeptorenblockern bis zur Zieldosis (siehe Kapitel 6.2.1.3 Betarezeptorenblocker) bzw. bei Betarezeptorenblocker-Intoleranz oder -Kontraindikationen. Da bislang nicht ausreichend nachgewiesen ist, ob auch Patienten mit permanentem oder intermittierendem Vorhofflimmern von einer Therapie mit Ivabradin profitieren [247]; [248]; [249], ist die Empfehlung auf Patienten mit stabilem Sinusrhythmus eingeschränkt.

Sicherheit

Die Ivabradin-Therapie ist mit einem signifikant häufigeren Auftreten symptomatischer Bradykardien, Sehstörungen (Phosphene, verschwommenes Sehen) und Vorhofflimmern verbunden [245]; [250]. Eine Metaanalyse von RCTs, die viele nicht publizierte Daten mit einschloss, errechnete ein um relativ 15% erhöhtes Risiko für das Auftreten von Vorhofflimmern (NNH 208 pro Behandlungsjahr) [251]. Eine regelmäßige klinische Überwachung der Patienten bezüglich des Auftretens von Vorhofflimmern und die regelmäßige Kontrolle der Herzfrequenz werden empfohlen [252]; [253]; zudem erscheint die vorzugsweise Erstverschreibung von Ivabradin durch Kardiologen sinnvoll [254].

6.2.3 Weitere Medikamente

6.2.3.1 Digitalisglykoside

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-20 modifiziert 2017

Patienten im Sinusrhythmus, die trotz leitliniengerechter Therapie mit ACE-Hemmern (bzw. Angiotensinrezeptorblockern), Betarezeptorenblockern und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten symptomatisch bleiben, können nach Zielplasmakonzentration dosierte Digitalisglykoside empfohlen werden.

Quellleitlinie [12], Literatur [255]

Empfehlungsfeil "kann"

Bei Patienten mit HFrEF und Sinusrhythmus sehen die Autoren Digoxin oder Digitoxin nur als zusätzliches Reservemittel, wenn Patienten trotz optimaler Therapie im Stadium III-IV bleiben. Digoxin oder Digitoxin wirken nicht lebensverlängernd, können aber die Symptomatik und Lebensqualität verbessern sowie die Belastungstoleranz erhöhen und die Hospitalisierungsrate senken [255]; [256]. Bei Frauen sollte die Indikationsstellung für Digoxin oder Digitoxin besonders kritisch erfolgen, da die Evidenzlage zum Nutzen dieser Therapie unklar ist [257].

Die Kontrolle der Ruhefrequenz ist ein vorrangiges Therapieziel. Ist dies bei tachyarrhythmischem Vorhofflimmern mit Betarezeptorenblockern allein nicht möglich, können Digoxin oder Digitoxin bei Herzinsuffizienzpatienten (alle NYHA-Klassen) zur Kontrolle der Ruhefrequenz gegeben werden [255]; [258]. Zur Kontrolle der Frequenz unter Belastung ist dagegen die Therapie mit Betarezeptorenblockern besser geeignet [259], zitiert nach [11].

Obwohl sich sämtliche Studiendaten auf Digoxin beziehen, kommen nach Meinung der Leitlinienautoren auch die halbsynthetischen Digoxin-Derivate (Beta-Acetyldigoxin, Metildigoxin) und Digitoxin für die Therapie der Herzinsuffizienz in Betracht.

Aufgrund ihrer geringen therapeutischen Breite ist bei einer Behandlung mit Digitalisglykosiden besondere Vorsicht geboten, insbesondere bei älteren, weiblichen sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Letzteren ist Digitoxin vorzuziehen, da es im Gegensatz zu Digoxin nicht über die Niere eliminiert wird. Generell empfehlen die Autoren Zielserumkonzentrationen im niedrigen therapeutischen Bereich [260].

6.2.3.2 Orale Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-21 modifiziert 2017

Patienten mit Herzinsuffizienz ohne weitere Indikation zur Blutgerinnungshemmung sollen keine Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern erhalten.

Expertenkonsens

soll nicht

Obwohl eine Herzinsuffizienz mit einem erhöhten Risiko für Thrombembolien assoziert ist, stellt eine Herzinsuffizienz per se keine Indikation zur Gabe von Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern dar:

  • Eine orale Antikoagulation ist bei Herzinsuffizienzpatienten nur indiziert, wenn Erkrankungen wie Vorhofflimmern, Zustand nach mechanischem Herzklappenersatz, intrakavitäre Thromben oder Zustand nach Lungenarterienembolie/tiefer Beinvenenthrombose vorliegen [261]; [262]; [263].
  • Die Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern ist bei Herzinsuffizienz nur indiziert, wenn andere Erkrankungen wie KHK, pAVK oder zerebrovaskuläre Insuffizienz dies notwendig machen (siehe Kapitel 11.3 Hypertension/KHK/Angina pectoris).

Für die Therapie mit oralen Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern existieren spezifische Leitlinien [264]; [265].

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6.3 Medikamentöse Therapie bei Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFpEF)

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-22 neu 2017

Wenn bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektions-fraktion Komorbiditäten vorliegen, sollen diese gemäß der jeweiligen Leitlinie behandelt werden.

Expertenkonsens

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

6-23 neu 2017

Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion und Zeichen einer Flüssigkeitsretention sollen symptomorientiert Diuretika empfohlen werden.

Quellleitlinie [12]

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Die Evidenzlage zur medikamentösen Therapie von Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFpEF) ist unzureichend, da diese Patienten in den meisten großen randomisierten Studien zur chronischen Herzinsuffizienz ausgeschlossen wurden [185] und in keiner randomisierten Studie mit diesen Patienten bisher ein klarer Nutzen hinsichtlich Mortalität, Morbidität und verbesserter Symptomatik nachgewiesen werden konnte:

  • ACE-Hemmer: PEP-CHF (Perindopril) [222]; Komposit-Endpunkt kardiovaskuläre Mortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen nicht signifikant (35% vs. 37%, p = 0,30);
  • ARB: CHARM-Preserved (Candesartan) [266]; Komposit-Endpunkt kardiovaskuläre Mortalität und Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen nicht signifikant (22% vs. 24%, adjustierter p = 0,051); I-PRESERVE (Irbesartan) [267]: kombinierter Endpunkt Gesamtmortalität und Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen nicht signifikant (36% vs. 37%, p = 0,35);
  • MRA: Aldo-DHF (Spironolacton)[268]; diastolische Funktion signifikant verbessert (E/e’ MD -1,5; p < 0,001), keine signifikante Änderung der maximalen Belastungsfähigkeit (peak VO2 p = 0,81), Mortalität und Hospitalisierungen nicht berichtet; TOPCAT (Spironolacton) [269]: Komposit-Endpunkt kardiovaskulärer Tod, überlebter Herzstillstand oder Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen nicht signifikant (19% vs. 20%, p = 0,14);
  • ARNI: PARAMOUNT (Sacubitril/Valsartan) [270]; signifikante Reduktion NT-proBNP (0,77, p = 0,005), Mortalität, Morbidität und Hospitalisierungen nicht berichtet;
  • Digitalisglykoside: DIG-PEF (Digoxin) [271]: Komposit-Endpunkt Herzinsuffizienz-bedingte Mortaliät und Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen nicht signifikant (21% vs 24%, p = 0,14);
  • Phosphodiesterase-5-Hemmer: RELAX (Sildenafil) [272]: keine Veränderung der maximalen Belastungsfähigkeit (peak VO2 p = 0 ,90).

Aufgrund der unzureichenden Evidenzlage sprechen die Autoren keine Empfehlung zur spezifischen medikamentösen Therapie der HFpEF aus. Die Therapieempfehlungen für die HFpEF orientieren sich daher an der Behandlung prognostisch relevanter Komorbiditäten. Dabei spielt die arterielle Hypertonie die größte Rolle (siehe Kapitel 11.3 Hypertension/KHK/Angina pectoris). Zu Diuretika siehe Begründung Kapitel 6.2.1.5 Diuretika.

Für Patienten mit einer geringgradig eingeschränkten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF 40-49%) ("heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF") ist die Evidenzlage zur medikamentösen Therapie ähnlich unzureichend wie bei der HFpEF. Aus Sicht der Leitlinienautoren ist für diese Patienten, insbesondere wenn sie symptomatisch sind, eher die Therapie wie bei einer HFrEF geeignet (siehe Kapitel 1.2 Formen der chronischen Herzinsuffizienz).

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6.4 Komplementäre und alternative Therapien

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-24 modifiziert 2017

Zur Behandlung der Herzinsuffizienz sollen weitere medikamentöse oder nahrungsergänzende Mittel nicht angewendet werden.

Expertenkonsens

soll nicht

Eine systematische Recherche im Jahr 2009 und eine Aktualisierungsrecherche 2016 erbrachten keine sicheren Nutzenbelege für die komplementäre oder alternative Anwendung weiterer medikamentöser oder nahrungsergänzender Mittel bei Herzinsuffizienz:

  • Crataegus-Extrakt (Hawthorn Extract, Weißdorn): Ein relevanter und gesicherter Wirksamkeitsnachweis wurde nicht identifiziert; unerwünschte Wechselwirkungen sind nicht auszuschließen [273]; [274]; [275]; [276]; [277].
  • Coenzym Q10 (Ubichinon): Ein Wirksamkeitsnachweis wurde nicht identifiziert [278]; [279]; [280].
  • Myrobalan (Terminalia arjuna): Ein Wirksamkeitsnachweis für patientenrelevante Endpunkte wurde nicht identifiziert [281]; [139]; [282]; [277].
  • Carnitine: Ein Wirksamkeitsnachweis wurde nicht identifiziert [283]; [284]; [285]; [286].
  • Taurin: Ein Wirksamkeitsnachweis für patientenrelevante Endpunkte wurde nicht identifiziert [287]; [280].
  • Vitamine: Außer beim Ausgleich dokumentierter Mangelzustände (die nicht in den Bereich komplementärmedizinischer Therapien fallen), haben randomisierte Studien keinen Nutzen für die routinemäßige Vitaminsupplementierung ergeben [35]; [280]; [286]; [288]; [289].

Die Aufklärung über Nutzen und Risiken komplementärer und alternativer Medikamente ist Bestandteil des Patientengesprächs (siehe Kapitel 5.1 Kommunikation mit dem Patienten). Um die Adhärenz bei der empfohlenen Therapie mit im Nutzen belegten Medikamenten nicht durch Gabe weiterer Wirkstoffe zu gefährden, raten die Autoren der Leitlinie vom Gebrauch zusätzlicher oder alternativer Substanzen explizit ab.

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6.5 Impfschutz bei Herzinsuffizienz

Respiratorische Infektionen/Pneumonien sind ein häufiger Auslöser für Hospitalisierungen von Patienten mit Herzinsuffizienz, wie Registerdaten nahelegen. In einer israelischen retrospektiven Analyse (n = 9 335) war mehr als ein Drittel der Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund von Infektionen stationär aufgenommen worden, davon entfielen mehr als die Hälfte auf respiratorische Infekte [290]. Atemwegsinfektionen gehen wiederum häufig mit Dekompensationen einher [291]; [292] und sind zudem mit einem signifkant erhöhten Risiko für die Krankenhausmortalität assoziiert [293]. Ob speziell bei Patienten mit Herzinsuffizienz durch Impfprophylaxe die Zahl der Infektionen und in der Folge Hospitalisierungen, Dekompensationen und Mortalität verringert werden können, kann aufgrund der derzeitigen Evidenzlage nicht eindeutig beantwortet werden.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-25 modifziert 2017

Patienten mit Herzinsuffizienz soll jährlich eine Grippeschutzimpfung empfohlen werden.

Referenzleitlinie [294]

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Eine randomisierte, kontrollierte Studie zum Vergleich einer Influenza-Impfung mit Placebo bei Patienten mit Herzinsuffizienz konnte nicht identifiziert werden. Retrospektive Subanalysen von RCTs [295] und Kohortenstudien [296]; [297] weisen für diese Patientengruppe auf positive Effekte einer Grippeschutzimpfung bezüglich Mortalität und Hospitalisierungsrate hin. Die Ständige Impfkommission empfiehlt für alle Personen ≥ 60 Jahre sowie < 60 Jahre bei Vorliegen chronischer Erkrankungen (auch Herzinsuffizienz) eine jährliche Impfung im Herbst mit der jeweils von der WHO empfohlenen Antigenkombination (Stand 2016 [294]).

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

6-26 modifiziert 2017

Patienten mit Herzinsuffizienz soll eine Impfprophylaxe gegen Pneumokokken empfohlen werden.

Referenzleitlinien [294]; [298]; [299]

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Pneumokokken gelten als die ursächlichen Erreger bei der Mehrzahl der ambulant erworbenen Pneumonien [300]. Mit den zur Verfügung stehenden Pneumokokken-Impfstoffen werden jedoch nicht alle Pneumokokken-Serotypen abgedeckt. In Studien wurde durch die Impfung zwar die Zahl invasiver Pneumokokken-Erkrankungen reduziert, nicht jedoch die Anzahl aller ambulant erworbenen Pneumonien (alle Erreger) und die Mortalität [301]; [302]. Herzinsuffizienz ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität bei ambulant erworbener Pneumonie [303]; [304]; [305]. Zur Effektivität einer Pneumokokken-Impfung bezüglich ambulant erworbener Pneumonien und Mortalität speziell bei Patienten mit Herzinsuffizienz erlaubt die Datenlage derzeit keine Aussagen [306]; [301]. Dem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos durch Pneumonien bei Patienten mit Herzinsuffizienz steht somit ein eher unsicherer Nutzen der Impfung gegenüber. Die Autoren der Leitlinie sprechen angesichts der Relevanz der Pneumokokkeninfektion im Hinblick auf die Prognose eine starke Empfehlung aus, auch wenn Nachweise zum Nutzen bei Patienten mit Herzinsuffizienz bisher nicht belastbar sind.

Nationale und internationale Leitlinien empfehlen übereinstimmend eine aktive Immunisierung gegen Pneumokokken bei älteren Menschen (Standardimpfung) und bei Patienten mit chronischen Erkrankungen wie Herzinsuffizienz (Indikationsimpfung). Diese Empfehlung wird auch von der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie, der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie und dem Kompetenznetzwerk CAPNETZ (unterstützt von weiteren Fachgesellschaften) in einer aktuellen S3-Leitlinie mit starker Empfehlung ausgesprochen [298]; [299]. Hinsichtlich der Art des Pneumokokkenimpfstoffes (PSV23 vs. PCV13) bei Risikopatienten mit chronischen Erkrankungen weicht die Empfehlung der STIKO von internationalen Empfehlungen und auch von der Position der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie 2016 ab [294].

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zuletzt verändert: 23.04.2018 12:31