5 Therapie

NVL Prävention und Therapie von Netzhautkomplikationen bei Diabetes

2. Auflage, 2015. Version 2 – Druckversion (PDF ) | Kapitelübersicht | weitere Informationen

5.1 Hausärztliche/internistische Therapie

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

5-1

Risikofaktoren für Netzhautkomplikationen (siehe auch Empfehlung 2-3) sollen leitliniengerecht behandelt werden. Details der Therapie werden in den NVL zu Diabetes (siehe www.diabetes.versorgungsleitlinien.de) und der Leitlinie zur Therapie des Typ-1-Diabetes abgehandelt (siehe www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/057-013.html).

Expertenkonsens, (LoE 4)

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Details der Therapieziele zur Verhinderung mikrovaskulärer Folgeerkrankungen werden in den NVL zu Diabetes (siehe www.diabetes.versorgungsleitlinien.de) bzw. der Leitlinie zur Therapie des Typ-1-Diabetes dargestellt (siehe www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/057-013.html). Die allgemeinen Risikofaktoren werden in Kapitel 2.2 Risikofaktoren beschrieben. Aufgrund von kürzlich publizierten Übersichtsarbeiten wird der Einfluss einer intensivierten Behandlung der Hyperglykämie und der Hypertonie auf die Entstehung und die Progression der Retinopathie im Folgenden präzisiert:

Während an der Korrelation zwischen Ausmaß der diabetischen Stoffwechsellage, gemessen am HbA1c, und dem Auftreten sowie dem Schweregrad einer Retinopathie kein Zweifel besteht, war es durch Interventionen von Hausarzt und Diabetologe mit Ausnahme der UKPDS in keiner der großen Diabetes-Studien zu einer signifikanten Senkung der klinisch relevanten Endpunkte Visusverlust, Erblindung und Notwendigkeit der Lasertherapie bei Augenerkrankungen gekommen. In der UKPDS wurde kein Effekt auf die Endpunkte Visusverlust bzw. Erblindung beobachtet, allerdings wurden in der intensiviert behandelten Gruppe weniger Lasertherapien durchgeführt [106].

In einem Cochrane-Review wurde die Effektstärke einer intensiven Glukosesenkung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes [107] analysiert. Die Retinopathieraten (RR 0,79 (95% KI 0,68; 0,92)) und die Photokoagulationsraten (RR 0,76 (95% KI 0,61; 0,97)) waren unter der intensivierten Therapie jeweils geringer, aber verbunden mit einer Verdopplung des Hypoglykämierisikos (RR 2,18 (95% KI 1,53; 3,11)) [107].

Ebenfalls in einem Cochrane-Review untersuchten Autoren den Effekt der intensiven Glukosesenkung auf die Retinopathie und andere Komplikationen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes [47]. Da die Studien heterogen waren, wurden die zwei Studien zur Manifestation der Retinopathie getrennt von vier Studien zur Progression der Retinopathie analysiert. In der Verhinderung einer Retinopathie war die intensivierte Therapie der konventionellen Therapie deutlich überlegen (RR 0,27 (95% KI 0,18; 0,42)), nicht aber in der Progressionshemmung (RR 1,10 (95% KI 0,54; 2,24)) [47].

Ein HbA1c-Schwellenwert für das Entstehen oder die Progression einer Retinopathie ist nicht bekannt [108], [106]. Bei Typ-1-Diabetes besteht ein exponentieller Zusammenhang zwischen HbA1c und Retinopathie, bei Typ-2-Diabetes ein linearer. Ein HbA1c unter 7 % schließt zudem nicht aus, dass Netzhautkomplikationen auftreten; umgekehrt bleiben einige Patienten mit dauerhaft erhöhtem HbA1c von einer Retinopathie verschont.

Die arterielle Hypertonie gilt als wichtige Komorbidität von Patienten mit Diabetes. Eine Meta-Analyse untersuchte die Wirkung einer antihypertensiven Therapie auf Entstehung und Fortschreiten einer diabetischen Retinopathie. In dieser Analyse wurden insgesamt 15 Studien zum Effekt der Blutdrucktherapie auf die Retinopathie bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes eingeschlossen [109]. Dabei wurden Studien, bei denen eine intensivierte mit einer konventionellen Blutdrucktherapie verglichen wurde, mit Studien zusammengefasst, bei der eine Blutdrucktherapie gegen eine Kontrolle ohne Medikation gestellt wurde. Die Retinopathieinzidenz wurde durch eine intensivierte Blutdrucktherapie innerhalb von vier bis fünf Jahren um 20 % reduziert (RR 0,80 (95% KI 0,71; 0,92), NNT: 18 (95% KI 13; 45)). Es wurden aber weder fortgeschrittene Stadien (PDR/CSME: RR 0,95 (95% KI 0,83; 1,08)) noch ein moderater bis schwerer Sehverlust verhindert (RR 1,06 (0,85; 1,33)) [109]. Eine Progressionshemmung einer bereits bestehenden Retinopathie durch antihypertensive Therapien konnte nicht nachgewiesen werden.

Für eine weitere als in der NVL Therapie des Typ-2-Diabetes [50] und der NVL Nierenerkrankungen bei Diabetes im Erwachsenenalter [51] empfohlene Absenkung des Blutdrucks, die aufgrund einer bestehenden Nephropathie erwogen werden kann, sind keine günstigen, aber auch keine ungünstigen Effekte auf die Retina bekannt (siehe ESC/EASD 2013 [99]).

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Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

5-2

Der Patient sollte darüber informiert werden, dass das Vorliegen einer Retinopathie keine Kontraindikation für eine kardioprotektive Therapie mit ASS darstellt, da diese Therapie das Risiko einer retinalen Blutung nicht verändert.

Expertenkonsens auf der Grundlage von [110], [93], [94]

sollte

Die Einnahme von ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung beeinflusst den Verlauf einer diabetischen Retinopathie nicht [110], [93], [94]. Die Gefahr für eine Glaskörperblutung wird durch die Einnahme von Plättchenaggregationshemmern in einer Dosierung bis 625 mg nicht erhöht [111], [112], [113]. Für andere Thrombozytenaggregationshemmer liegen keine analogen Studien vor, so dass eine definitive Aussage zum Blutungsrisiko nicht möglich ist. Monozentrische Studien mit geringen Patientenzahlen lassen aber keinen Hinweis darauf erkennen, dass neuere Plättchenaggregationshemmer ungünstig wirken [114], [115], [116], [117]. Clopidogrel hatte keinen Effekt auf geringfügige Blutungsereignisse (wozu die Glaskörperblutung zählt) [118]. Die klinische Beobachtung, dass eine Warfarin-/Phenprocoumon-Therapie ein stark erhöhtes Blutungsrisiko bei fortgeschrittener Retinopathie begründet, ist unstrittig. Es liegen keine Studien zu Mono- oder Kombinationstherapien mit den nicht-Vitamin-K-abhängigen Antikoagulanzien (NOAK) und dem Blutungsrisiko bei diabetischer Retinopathie vor.

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5.2 Spezielle augenärztliche Behandlung

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

5-3

Diabetische Retino- und/oder Makulopathie soll stadiengerecht durch den Augenarzt überwacht und behandelt werden.

Expertenkonsens

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Die Laserbehandlung und die intravitreale Medikamenteneingabe sind Behandlungsmöglichkeiten für die diabetische Retinopathie. Da diese Behandlungen aber keine irreversibel geschädigten Netzhautzellen verbessern oder ersetzen können, sondern darauf zielen, weitere Schädigungen der Netzhautzellen zu verhindern oder zu reduzieren, sollte die Behandlung bei gegebener Indikationsstellung möglichst frühzeitig erfolgen. Entsprechende morphologische Veränderungen sind bei der augenärztlichen Untersuchung meistens eher zu sehen als eine funktionelle Verschlechterung.

Die proliferative diabetische Retinopathie (PDR) und das diabetische Makulaödem werden unterschiedlich behandelt. Für die Therapieindikation beim diabetischen Makulaödem ist die Beteiligung der Fovea entscheidend. Die folgende Abbildung gibt einen schematischen Überblick. Dieser Vorschlag der Autoren der Leitlinien basiert auf Studien zum Nutzen der einzelnen Maßnahmen sowie auf Plausibilität; der Algorithmus selbst ist jedoch nicht evaluiert worden.

Abbildung 2: Behandlungsoptionen diabetische Retinopathie
(zum Vergrößern Abbildung bitte anklicken)

Abbildung 2: Behandlungsoptionen diabetische Retinopathie

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5.2.1 Therapie der nicht-proliferativen diabetischen Retinopathie (NPDR)

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

5-4

Bei einer milden oder mäßigen nicht-proliferativen diabetischen Retinopathie (NPDR) soll keine panretinale Lasertherapie angeboten werden.

Literatur: [119], [120], (LoE 1+)

soll nicht

5-5

Bei einer schweren nicht-proliferativen diabetischen Retinopathie (NPDR) kann bei bestimmten Risikopatienten eine panretinale Laserkoagulation erwogen werden.

Literatur: [119], [120], (LoE 1+)

Empfehlungsfeil "kann"

In einer systematischen Übersichtsarbeit fanden Evans et al. keinen Unterschied zwischen der panretinalen Laserkoagulation und keiner oder einer verzögerten Behandlung für den primären Endpunkt moderate Sehverschlechterung (RR 0,99 (95% KI: 0,89; 1,11)), aber eine deutliche Verringerung des Risikos einer schweren Sehverschlechterung (RR 0,46 (95% KI: 0,24; 0,86)), der Progression der diabetischen Retinopathie (RR 0,49 (95% KI: 0,37; 0,64)) und einer Glaskörperblutung (RR 0,56 (95% KI: 0,37; 0,85)) [119]. Grundlage für die Übersichtsarbeit war ein gemischtes Patientenkollektiv, bestehend aus Patienten mit einer mäßigen NPDR, mit einer schweren NPDR oder mit einer PDR, daher konnte eine formale Subgruppenanalyse für Patienten mit einer NPDR nicht durchgeführt werden.

Basierend auf den eingeschlossenen Studien, schätzen die Autoren der Übersichtsarbeit, dass innerhalb eines Jahres zehn von 1 000 unbehandelten Patienten mit einer mäßigen oder schweren NPDR eine schwere Sehverschlechterung entwickeln und nach einer Laserkoagulation nur fünf (95% KI 2; 9) von 1 000 Patienten [119].

Aufgrund der Risiken, die mit einer Laserkoagulation verbunden sind und des geringen Effekts auf die Sehfunktion, empfehlen die Autoren der Übersichtsarbeit [119] einen vorsichtigen Umgang mit der panretinalen Laserkoagulation bei Patienten mit einer NPDR. Auch in der EDTR-Studie zeigte sich bei Patienten ohne Makulaödem, aber einer mäßigen bis schweren NPDR oder beginnenden PDR kein Nachteil für eine verzögerte Behandlung bzgl. moderaten oder schwerwiegenden Sehverlusts [120]. Allerdings wurde in dieser Studie bei mäßiger NPDR innerhalb eines Jahres bei 33 von 1 000 und innerhalb von drei Jahren bei 142 von 1 000 der Übergang in eine behandlungsbedürftige PDR (siehe Kapitel 5.2.2 Therapie der proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR)) beobachtet und bei schwerer NPDR innerhalb eines Jahres bei 146 von 1 000 und innerhalb von drei Jahren bei 395 von 1 000 [120].

Die panretinale Laserkoagulation hat Nebenwirkungen wie die Einschränkung des Gesichtsfeldes sowie Störungen des Sehens in Dunkelheit und Dämmerung [120], [121], [122]. Außerdem kann bei panretinaler Laserkoagulation ein teilweise reversibles Makulaödem auftreten bzw. sich verschlechtern [120], [121], [122], [123], wobei die Häufigkeit von der Schwere des Augenbefundes abhängt [124]. Da jedoch bei PDR nur durch eine panretinale Laserkoagulation eine drohende Erblindung verhindert werden kann, müssen die Behandlungsrisiken gegen den potentiellen Nutzen der Behandlung abgewogen werden. Aus Sicht der Autoren dieser Leitlinie können Risikofaktoren, bei denen bei einer schweren NPDR auch schon eine panretinale Laserkoagulation angeboten werden kann, die folgenden sein: mangelnde Adhärenz des Patienten zu engermaschigen Kontrollen, ungünstiges allgemeines Risiko-Profil (insbesondere arterielle Hypertonie) [125], Schwangerschaft, beginnende Katarakt mit erschwertem Funduseinblick, ausgedehnte Kapillarverschlussgebiete in der Fluoreszeinangiographie [76].

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5.2.2 Therapie der proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR)

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

5-6

Bei einer proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR) soll eine panretinale Laserkoagulation erfolgen.

Literatur: [119], [120], (LoE 1+)

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

5-7

Wenn bei PDR kombiniert mit diabetischem Makulaödem ohne Foveabeteiligung eine fokale und eine panretinale Laserkoagulation indiziert ist, sollte man zunächst die Makulopathie gezielt und dann die PDR panretinal lasern.

Expertenkonsens

sollte

Zur Therapie der proliferativen diabetischen Retinopathie wird die oben bereits beschriebene systematische Übersichtsarbeit herangezogen. Evans et al. fanden keinen Unterschied zwischen der panretinalen Laserkoagulation und keiner oder einer verzögerten Behandlung für den primären Endpunkt moderate Sehverschlechterung (RR 0,99 (95% KI: 0,89; 1,11)), aber eine deutliche Verringerung des Risikos einer schweren Sehverschlechterung (RR 0,46 (95% KI: 0,24; 0,86)), der Progression der diabetischen Retinopathie (RR 0,49 (95% KI: 0,37; 0,64)) und einer Glaskörperblutung (RR 0,56 (95% KI: 0,37; 0,85)) [119]. In drei der fünf Studien wurden auch Patienten mit einer mäßigen oder schweren NPDR – neben denen mit einer proliferativen diabetischen Retinonopathie – eingeschlossen. Basierend auf den eingeschlossenen Studien, schätzen die Autoren der Übersichtsarbeit, dass innerhalb eines Jahres 50 von 1 000 unbehandelten Patienten mit einer PDR nach zwölf Monaten eine schwere Sehverschlechterung (definiert als Visus < 6/60) entwickeln und nach einer Laserkoagulation nur 23 (95% KI 12; 43) von 1 000 Patienten. Die Aussagekraft für die panretinale Laserkoagulation ist dadurch eingeschränkt, dass in dieser Übersichtsarbeit Studien wie zum Beispiel die EDTR-Studie eingeschlossen wurden, in der fast alle Augen panretinal und fokal gelasert wurden [120]. Eine Subgruppenauswertung der EDTR-Studie zeigte, dass besonders Patienten mit Typ-2-Diabetes (im Vergleich zu Typ-1-Diabetes) von der Laserkoagulation profitieren [120], [126].

Vorgehen bei gleichzeitigem Vorliegen eines diabetischen Makulaödems

Eine panretinale Laserkoagulation kann zu einer (teilweise temporären) Verschlechterung des Sehvermögens und eines bereits vorhandenen Makulaödems führen sowie zur Entstehung eines Makulaödems beitragen [120], [121], [122], [123]. In der ETDR-Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit Makulaödem und milder bis mäßiger NPDR die Behandlungsstrategie sofortige fokale kombiniert mit einer verzögerten panretinalen Laserkoagulation (bei Verschlechterung der Retinopathie) das Risiko eines moderaten Sehverlustes (Einjahresrate: 5,3 %) im Vergleich zu keiner Behandlung (Einjahresrate: 8,6 %) verringert. Im Gegensatz dazu führte das umgekehrte Vorgehen – sofortige panretinale und verzögerte fokale Laserkoagulation – bei mehr Augen zu einem moderaten Sehverlust (Einjahresrate: 15,9 %) [120]. Daher wird bei zeitgleichem Auftreten einer PDR und eines Makulaödems empfohlen, zunächst gezielt die Makula zu behandeln (fokale Lasertherapie bzw. IVOM; siehe Kapitel 5.2.3 Therapie des diabetischen Makulaödems) und erst in zeitlichem Abstand die panretinale Lasertherapie durchzuführen.

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5.2.2.1 Schwere Komplikationen der proliferativen diabetischen Retinopathie

Schwere Komplikationen der PDR sind

  • Glaskörperblutungen, die über einen Zeitraum von wenigen Wochen nicht ausreichend aufklaren, um eine panretinale Laserkoagulation durchführen zu können;
  • retinale Traktionen mit drohender oder vorhandener zentraler Netzhautablösung.

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

5-8

Bei nicht resorbierender Glaskörperblutung oder drohender oder vorhandener traktiver zentraler Netzhautablösung soll die Glaskörperentfernung (Vitrektomie) angeboten werden.

Expertenkonsens auf der Grundlage von [127], [128], [129]

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

Basierend auf einem dänischen Register mit 3 980 Patienten mit Typ1-Diabetes, liegt die kumulative Inzidenz für die Notwendigkeit einer Vitrektomie aufgrund einer Glaskörperblutung über fünf Jahre bei 1,6 % und über zehn Jahre bei 2,9 % [129].

Patienten mit den oben genannten Komplikationen profitieren von einer Vitrektomie durch einen Anstieg der Sehschärfe [128], [127], wenn nicht schon relevante Schädigungen durch Ischämien des Sehnerves oder der zentralen Netzhaut vorliegen. Nachteil der Vitrektomie ist die beschleunigte Entwicklung einer Linsentrübung [128], [129], die dann durch eine Katarakt-Operation korrigiert werden kann.

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5.2.3 Therapie des diabetischen Makulaödems

Von einem klinisch signifikanten Makulaödem wird gesprochen, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist [130]:

  • Netzhautödem im oder bis zu 500 µm entfernt vom Zentrum der Makula;
  • harte Exsudate in oder innerhalb von 500 µm vom Zentrum der Makula entfernt mit Ödem der umgebenden Netzhaut;
  • Netzhautödem mit einer Fläche eines Sehnervenkopf-Durchmessers, das zumindest teilweise in einer Zone von der Fläche eines Sehnervenkopf-Durchmessers um das Zentrum der Makula liegt.

5.2.3.1 Makulaödem ohne Foveabeteiligung

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

5-9

Bei Vorliegen eines den Visus bedrohenden klinisch signifikanten diabetischen Makulaödems ohne Foveabeteiligung kann eine fokale Laserkoagulation angeboten werden.

Literatur: [120], [131], [132], [133], (LoE 1+)

Empfehlungsfeil "kann"

Eine fokale Laserkoagulationstherapie reduziert das Risiko eines Sehverlustes durch ein klinisch signifikantes Makulaödem nach zwei bis drei Jahren [133]. Für diese Fragestellung wurden zwei Studien in eine Übersichtsarbeit eingeschlossen: Bei der einen Studie (n = 39 Patienten) lag für die Inzidenz einer Sehverschlechterung nach zwei Jahren das relative Risiko bei 0,54 (95% KI 0,25; 1,16), bei der anderen Studie (n = 2 244 Augen) nach drei Jahren das relative Risiko für einen moderaten Sehverlust bei 0,50 (95% KI 0,47; 0,53), das ergibt eine NNT von acht Augen (95% KI: 7; 12 Augen) [133]. Der positive Effekt ist für Patienten mit noch guter Sehfähigkeit ausgeprägter [133], [120], [131], [132]. Eine fokale Laserkoagulation hat aber auch das Risiko einer dauerhaften Schädigung der Sehzellen und des retinalen Pigmentepithels, selbst wenn man die Laserherde schonend "energiearm" appliziert [134].

Da das Risiko einer Sehverschlechterung geringer ist, wenn die Fovea nicht beteiligt ist, kann mit der fokalen Lasertherapie laut amerikanischer Leitlinie von 2014 bei noch sehr guter Sehschärfe abgewartet werden, wenn eine engmaschige Kontrolle möglich ist und der Patient das Risiko verstanden hat [135].

Eine fokale Laserkoagulation sollte frühestens nach drei Monaten wiederholt werden.

Leckagestellen sehr nah an der Fovea sind teilweise mit einer Laserbehandlung nicht behandelbar, ohne relevante Schädigungen der Funktion zu induzieren.

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5.2.3.2 Makulaödem mit Foveabeteiligung

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

5-10

Bei diabetischem Makulaödem mit Foveabeteiligung sollte eine intravitreale Medikamentengabe primär mit VEGF-Inhibitoren angeboten werden, wenn der morphologische Makulabefund einen positiven Effekt der IVOM auf die Sehfähigkeit erwarten lässt (Visusuntergrenze 0,05).

Literatur: [136], [78], (LoE 1+)

sollte

Sondervotum der DEGAM zur Empfehlung 5-10

Bei einem diabetischem Makulaödem mit Foveabeteiligung sollte eine intravitreale Medikamentengabe primär mit VEGF-Inhibitoren dann angeboten werden, wenn ein vom Patienten "erlebter Sehverlust" vorliegt und eine Verbesserung der Sehfähigkeit noch möglich erscheint (Visusuntergrenze 0,05).

sollte

 

 

 

 

Bei Patienten ohne "erlebten Sehverlust" mit diabetischem Makulaödem mit Foveabeteiligung kann eine eine intravitreale Medikamentengabe primär mit VEGF-Inhibitoren erwogen werden.

Empfehlungsfeil "kann"

5-11

Bei unzureichendem oder fehlendem Ansprechen der intravitrealen Therapie mit VEGF-Inhibitoren kann eine intravitreale Therapie mit Steroiden angeboten werden.

Expertenkonsens auf der Grundlage von [136]

Empfehlungsfeil "kann"

5-12

Die Therapie mit intravitrealer Medikamenteneingabe soll beendet werden, wenn aufgrund der morphologischen und funktionellen Befunde keine Verbesserung der Sehfähigkeit mehr zu erwarten ist.

Expertenkonsens auf der Grundlage von [84], [137], (LoE 4)

"soll": Empfehlungsgrad A; starke Empfehlung

5-13

Bei diabetischem Makulaödem mit Foveabeteiligung kann alternativ zur IVOM wegen des geringeren Aufwandes und der geringeren Nebenwirkungen trotz des geringeren Nutzens eine Lasertherapie angeboten werden, wenn die Leckagestellen für eine Laserkoagulation gut zugänglich sind.

Expertenkonsens auf der Grundlage von [138], [139]

Empfehlungsfeil "kann"

Intravitreale Medikamenteneingabe (IVOM) mit VEGF-Inhibitoren

Die intravitreale Medikamenteneingabe (IVOM) von VEGF-Inhibitoren hat sich bei einem klinisch signifikanten diabetischen Makulaödem mit Foveabeteiligung in systematischen Übersichtsarbeiten der Laserbehandlung bzw. Placebo überlegen gezeigt [78], [136]. Von 1 000 Patienten, die mit VEGF-Inhibitoren intravitreal behandelt wurden, zeigten nach einem Jahr 276 Patienten (95% KI 207; 368) eine moderate Sehverbesserung und 13 (95% KI 6; 28) eine moderate Sehverschlechterung. In der Kontrollgruppe mit Laserbehandlung kam es bei nur 77 von 1 000 Patienten zu einer moderaten Sehverbesserung und bei 115 von 1 000 zu einer moderaten Sehverschlechterung. Die NNT für eine moderate Sehverbesserung lag in der mit VEGF-Inhibitor behandelten Gruppe bei fünf (RR 3,6 (95 KI 2,7-4,8)), für die Vermeidung einer moderaten Sehverschlechterung bei zehn (RR 0,11 (95% KI 0,05; 0,24)) im Vergleich zu einer alleinigen Laserbehandlung [78].

Auch im Vergleich zu Placebo zeigte die IVOM mit VEGF-Inhibitoren bei signifikant mehr Patienten eine moderate Sehverbesserung (RR 2,19 (95% KI 1,36; 3,53)) und bei signifikant weniger Patienten eine moderate Sehverschlechterung (RR 0,28 (95% KI 0,13; 0,59)).

Schwere systemische Ereignisse traten nach einem Follow-up zwischen sechs und 24 Monaten ähnlich häufig bei Patienten der Kontrollgruppen wie bei Patienten der Interventionsgruppen auf (RR 0,98 (95% KI: 0,83; 1,17)) [78]. Bezogen auf 1 000 Patienten sind das 145 Patienten mit schweren systemischen Ereignissen in den Kontrollgruppen im Vergleich zu 149 (95% KI 120; 170) Patienten in den Interventionsgruppen. Allerdings ist zu beachten, dass Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko in den Zulassungsstudien zu Ranibizumab [84], [85], [140] oder Aflibercept [137] ausgeschlossen waren.

Nach Erfahrung der augenärztlichen Autoren zeigt sich dieser Behandlungseffekt auf die Sehschärfe in gleichem Ausmaß nicht nur nach monatlicher Medikamenteneingabe ‑ wie in den Zulassungsstudien ‑, sondern auch nach bedarfsabhängiger Gabe entsprechend morphologischer Kriterien, die nach Initialtherapie mit mindestens vier Medikamenteneingaben appliziert werden. Durch die bedarfsabhängige Therapie wird die Anzahl der zur Erreichung eines Therapieerfolgs notwendigen Medikamenteneingaben eines VEGF-Inhibitors deutlich reduziert (erstes Jahr: ca. sieben bis acht, zweites Jahr: unter vier, drittes Jahr: unter drei). Langzeitdaten (fünf Jahre) liegen aus der entblindeten Verlängerung einer randomisierten Studie vor, in der Ranibizumab mit direkter Lasertherapie mit Ranimizumab und verzögerter Lasertherapie verglichen wurde. Hier erhielten die Patienten mit verzögerter Lasertherapie im Median neun Medikamenteneingaben im ersten Jahr, drei im zweiten Jahr, zwei im dritten Jahr, eine im vierten Jahr und keine im fünften Jahr [140].

Die Notwendigkeit der Wieder-/Weiterbehandlung wird durch Verlaufskontrollen des bestkorrigierten Visus, des OCT-Befundes und des Fundusbefundes, ggf. auch einer Fluoreszeinangiographie ermittelt (siehe auch Empfehlung 3-6). Auch unter intravitrealer Medikamenteneingabe ist eine Untersuchung der gesamten Netzhaut in den üblichen Intervallen erforderlich (siehe auch Empfehlung 3-3), die ggf. eine panretinale Laserkoagulation der peripheren Netzhaut nach sich ziehen kann (siehe Empfehlung 5-4 ff.). Bei der intravitrealen Medikamententherapie sind – zumindest während der ersten Monate und gegebenenfalls auch über Jahre – viele wiederholte Behandlungen erforderlich, d. h. häufige Arztbesuche und ein kumulatives Endophthalmitis-Risiko (bis zu 0,2 % Fälle pro Injektion) [141], [142], [143], [144], [145], [84].

Die VEGF-Inhibitoren Aflibercept und Ranibizumab (Stand Juni 2015) sind für die Behandlung des diabetischen Makulaödem zugelassen [146], [147]. Bei der Anwendung von Bevacizumab handelt es sich um einen Off-Label-Use. Hierfür müssen die folgenden Kriterien beachtet werden: (1) nachgewiesene Wirksamkeit, (2) günstiges Nutzen-Risiko-Profil, (3) fehlende Alternativen – Heilversuch.

Für alle drei Substanzen gibt es Studien mit Nutzen-Nachweis sowie ein sich für die Gesamtpopulation mit Diabetes nicht wesentlich unterscheidendes günstiges Nutzen-Risiko-Profil [148]. Damit sind zwei der drei Off-label-Konditionen erfüllt. In Bezug auf den dritten Punkt ist anzumerken, dass sich die Kosten der drei Substanzen extrem unterscheiden. Dies mag auch der Grund sein, dass 2015 die WHO im Gegensatz zu Ranibizumab und Aflibercept das Bevacizumab als Ophthalmikum zum Bestandteil der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel erklärt hat [149].

Ein "Off-Label-Use" ist gemäß oben stehender Definition nur bei schwerwiegenden Erkrankungen zulässig, wenn es keine Behandlungsalternative gibt. Nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse muss die begründete Aussicht bestehen, dass die Behandlung zu einem Erfolg führt. Darüber hinaus besteht eine besondere Aufklärungsverpflichtung. Die Patientinnen/Patienten sind auf den Umstand des "Off-Label-Use" und die daraus resultierenden möglichen Haftungskonsequenzen hinzuweisen. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung ist notwendig.

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Begründung der DEGAM für das Sondervotum zur Empfehlung 5-10

Obwohl es sich bei der intravitrealen Medikamentengabe mit VEGF-Inhibitoren um eine wirksame Therapie handelt, konnte die DEGAM einer generellen "Sollte-Empfehlung" nicht zustimmen. Die Indikation für die intravitreale Behandlung mit einem VEGF-Inhibitor soll streng gestellt werden. Dies betrifft nicht nur die in der Empfehlung benannte Einschränkung, dass "der morphologische Makulabefund einen positiven Einfluss auf die Sehfähigkeit erwarten lässt", sondern auch die Abwägung von Nutzen und Risiken der Behandlung im Abgleich zum bestehenden Schaden bzw. der zu erwartenden Besserung/dem Sistieren des Fortschreitens. Die Differenzierung reflektiert zudem, dass in den bisher vorliegenden IVOM-Studien mit VEGF-Inhibitoren der Benefit ausschließlich oder überwiegend an Patienten mit Visuseinschränkung dargestellt wurde sowie auch der Nutzen für Menschen mit starkem Visusverlust größer ist als für die mit geringer Seheinschränkung [148], [150]. Ein Screening ("regelmäßige Untersuchung der Augen" siehe Empfehlung 2-1) wird aber überwiegend Personen neu identifizieren, die keinen oder einen nur geringen Sehverlust aufgrund eines Makulaödems haben. Schließlich ist auch noch zu bedenken, dass Informationen zum Gesamtnutzen und Schaden dieser Therapie für alle Patienten, die dafür in Frage kommen, bisher nicht ausreichend vorliegen. So könnte es sogar zu einer Übertherapie mittels einer durch Screening induzierten Maßnahme kommen, wenn generelle Empfehlungen für alle Patienten mit Makulaödem – unabhängig von der Seheinschränkung – ausgesprochen werden. Damit aber denjenigen Betroffenen, die von einer solchen Therapie profitieren, jede der Optionen zur Verfügung steht, sollte alles dafür getan werden, dass für den von der WHO als "essential drug" eingestuften Wirkstoff Bevacizumab ein in Einzeldosierung konfektioniertes Präparat angeboten und für diese Indikation zugelassen wird.

Intravitreale Medikamenteneingabe (IVOM) mit Kortikosteroiden

Ein Vergleich der IVOM mit VEGF-Inhibitoren und Kortikosteroiden hinsichtlich deren Effektivität und Verträglichkeit ist schwierig, da für Dexamethason- und Fluocinolonacetonid-Implantate Head-to-Head-Studien fehlen. Lediglich für Triamcinolonacetonid existiert eine Studie, die den direkten Vergleich erlaubt: Während die Behandlung mit Triamcinolonacetonid nicht den gleichen Anstieg der Sehschärfe wie unter Ranibizumab erzielte, war die Verbesserung für die Subgruppe der pseudophaken Patienten vergleichbar, jedoch ging die Triamcinolonacetonid-Therapie mit einem erhöhten Risiko von Augeninnendruckerhöhungen einher [138].

Nach geringem Ansprechen auf eine andere Therapie oder bei fortgeschrittenem klinisch signifikantem diabetischem Makulaödem war in einer systematischen Übersichtsarbeit die intravitreale Gabe mit Kortikosteroiden (Triamcinolonacetonid, Dexamathason-Implantat, Fluocinolonacetonid-Implantat) im Vergleich zu keiner Behandlung mit einer leichten Verbesserung der Sehschärfe (eine oder mehr Zeilen), aber keiner signifikanten Verbesserung der Sehschärfe um drei oder mehr Zeilen verbunden [151]. Eine andere systematische Übersichtsarbeit, in der die drei Arzneistoffe separat ausgewertet wurden, erbrachte inkonsistente Ergebnisse, abhängig vom Beobachtungszeitraum und der Vergleichstherapie: Dexamethason war einer Lasertherapie überlegen, Fluocinolonacetonid war Placebo überlegen, nicht aber dem Behandlungsstandard (inkl. Lasertherapie) und Triamcinolonacetonid war Placebo überlegen, nicht aber einer Lasertherapie [136].

Mit der intravitrealen Kortikosteroidtherapie geht ein relevantes Risiko der Entwicklung oder Verschlechterung einer Katarakt einher: Für das Dexamethason-Implantat (0,7 mg) lag die Rate bei 67,9 % (Kontrollgruppe 20,4 %) [89], für das Fluocinolonacetonid-Implantat (0,19 mg) bei 81,7 % (Kontrollgruppe 50,7 %) [152], so dass in drei Jahren nach Dexamethasoneingabe bei 59,2 % (Kontrollgruppe 7,2 %) [89] bzw. nach Fluocinolonacetonideingabe bei 80 % (Kontrollgruppe 27,3 %) [152] eine Kataraktoperation erfolgte. Für Patienten mit einer Kunstlinse ist das Thema Linsentrübung durch Kortikosteroide nicht mehr relevant.

Die intravitreale Kortikosteroidtherapie birgt auch ein relevantes Risiko der Entwicklung eines Glaukoms: Eine medikamentös zu behandelnde Augeninnendruckerhöhung fand sich unter der Therapie mit Dexamethason-Implantaten (0,7 mg) bei 41,5 % der Patienten innerhalb von drei Jahren [89]. Nach Gabe mindestens eines Fluocinolonacetonid-Implantats (0,19 mg) musste der Augeninnendruck innerhalb von drei Jahren bei 38,4 % der Patienten (Kontrollgruppe 14 %) [152] medikamentös gesenkt werden. Dabei lag eine Augendruckerhöhung um größer gleich 10mm Hg gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Dexamethason 0,7 mg bei 27,7 % (Kontrolle 3,7 %) [89] und von Fluocinolonacetonid 0,19 mg bei 34 % (Kontrolle 10 %) der Patienten vor [153]. Eine operative Augendrucksenkung wurde in den Studien nach Dexamethason (0,7 mg) bei 0,6 % (Kontrollgruppe: 0 %) [89] und nach Fluocinolonacetonid (0,19 mg) bei 4,8 % (Kontrollgruppe 0,5 %) [152] der Behandelten notwendig. Regelmäßige Kontrollen des Augeninnendrucks nach Implantation des Kortikosteroids sind daher notwendig [154], [155].

Bisher sind keine Anhaltspunkte für ein gehäuftes Auftreten systemischer Nebenwirkungen aus den oben genannten Studien zum Dexamethason-Implantat (0,7 mg) und Fluocinolonacetonid-Implantat (0,19 mg) bekannt [89], [152], [156].

Das Dexamethason-Implantat ist für Patienten mit einer Sehbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems zugelassen, deren Katarakt operiert wurde oder die auf eine Therapie mit Nicht-Kortikosteroiden unzureichend ansprechen bzw. bei denen diese als unpassend angesehen wird (Stand Juni 2015) [154]. Eine erneute Eingabe wird nach ungefähr sechs Monaten empfohlen; im klinischen Alltag zeigt sich allerdings, dass die Wirksamkeit des Implantats häufig bereits nach drei bis vier Monaten nachlässt, was mit Beobachtungen in den Zulassungsstudien übereinstimmt [89].

Das Fluocinolonacetonid-Implantat ist zugelassen zur Behandlung von Sehstörungen in Verbindung mit chronischem diabetischem Makulaödem, das auf verfügbare Therapien nur unzureichend anspricht (Stand Juni 2015) [155], [157]. Die Zulassung beruht auf einer explorativen Subgruppenanalyse im Vergleich zu Placebo bei länger als drei Jahren vorliegendem diabetischem Makulaödem nach mindestens eine Lasertherapie [152], [156]. Zum Zeitpunkt der Zulassungsstudie standen keine zugelassenen VEGF-Inhibitoren zur Verfügung. Aufgrund seiner ausgeprägten Nebenwirkungen bezüglich Kataraktbildung und Augeninnendruckerhöhung [152], [156], [150] sollten zuvor die anderen verfügbaren Therapien ausreichend erprobt und dokumentiert worden sein. Die Wirkstoffabgabe kann bis zu drei Jahre anhalten, eine erneute Eingabe ist frühestens nach zwölf Monaten möglich [155].

Bei der intravitrealen Medikamenteneingabe von Triamcinolonacetonid handelt es sich um einen Off-Label-Use. Hierfür müssen die oben im Zusammenhang mit der Behandlung mit Bevacizumab erwähnten Kriterien und Hinweise beachtet werden.

Für eine intravitreale Kombinationstherapie aus VEGF-Inhibitoren und Kortikosteroiden liegen bisher keine aus-reichenden Daten vor.

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Fokale/grid Laserkoagulation

Trotz der schlechteren funktionellen Ergebnisse als bei der IVOM, bietet eine Lasertherapie bei diabetischem Makulaödem mit fovealer Beteiligung bessere Ergebnisse als der unbehandelte Spontanverlauf [158], [139]. Wenn die Leckagestellen für eine Laserkoagulation zugänglich sind, kann anstelle einer intravitrealen Medikamenteneingabe auch eine Lasertherapie erwogen werden, wenn z. B. wegen des Allgemeinzustandes bei dem Patienten die häufigen Behandlungs- und Kontrolltermine einer IVOM-Therapie nicht möglich erscheinen.

Der Vorteil der fokalen/grid Laserkoagulation ist die erheblich niedrigere Belastung der Patienten durch Behandlungstermine und Kontrolluntersuchungen, die Nachteile sind die schlechteren Visusergebnisse und die durch die Lasereffekte verursachten dauerhaften Schädigungen der Sehzellen und des retinalen Pigmentepithels, selbst wenn bei einer Lasertherapie schonende "energiearme" Einstellungen verwendet werden [134]. Vergrößern sich die Atrophien bei foveanaher Herdapplikation im Bereich der Lasereinwirkung im Laufe der Zeit, kann es zu zentralen Gesichtsfeldausfällen mit reduzierter Sehschärfe und Lesegeschwindigkeit kommen [159], [160].

5.2.4 Versorgung mit vergrößernden Sehhilfen

Empfehlungen/Statements

Empfehlungsgrad

5-14

Wenn es zu einem Verlust der Lesefähigkeit mit den normalen Sehhilfen gekommen ist, sollten bei stabiler Blutglukose-Situation und stabilem Augenbefund optische oder auch elektronische vergrößernde Sehhilfen angepasst werden.

Expertenkonsens

sollte

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zuletzt verändert: 16.11.2017 15:14